X连锁淋巴组织增生综合征-2型1例报告并文献复习

(青岛大学附属医院，山东 青岛 266003 1 血液儿科；2 药学科)

X连锁淋巴组织增生综合征-2型(XLP-2)即X凋亡抑制因子缺乏症，是一种罕见的X连锁原发性免疫缺陷，主要表现为EBV驱动的噬血细胞综合征(HLH)，以发热、脾肿大多见，NK细胞活性多正常。因病情发展迅速，若不及时诊治预后较差。现将我院血液儿科诊治的1例XLP-2患儿报告如下，并复习相关文献，以提高临床医生对该病的认识。

1 临床资料

患儿，男，3岁，因“反复发热20余天”于2018年5月17日入院。患儿以弛张高热起病，伴咳嗽，就诊外院，查血常规示血红蛋白106 g/L,余项均正常；谷草转氨酶149.14 U/L,三酰甘油2.63 mmol/L,纤维蛋白原1.91 g/L，血清铁蛋白10 600 μg/L；EBV DNA 1.31×109/L,EBV IgM阳性；腹部超声检查示肝脾大，双肺CT检查示双肺高密度斑片影。每次给予患儿美洛西林钠舒巴坦钠75 mg/kg，每日2次，连用10 d，每天给予甲强龙1 mg/kg，连用5 d，一次性给予丙种球蛋白0.5 g/kg治疗，患儿咳嗽好转,因体温不降转入我院。既往史、个人史、家族史无特殊情况。

入院查体示体温39 ℃，心率138 min-1,呼吸31 min-1,体质量15 kg。精神差，轻度贫血貌。全身无皮疹，颈部可触及直径2 cm×2 cm大小淋巴结。双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音。心脏查体未见异常。腹软，肝脏肋下4 cm，脾脏肋下2.5 cm，质韧，无压痛。辅助检查：①血常规检查血红蛋白98 g/L，余项均正常；②三酰甘油3.01 mmol/L，纤维蛋白原1.25 g/L；③骨髓常规检查：骨髓增生明显活跃，未见吞噬细胞；④外周血NK细胞在刺激前后的细胞膜CD107a分子表达之差为2.43%，T细胞在刺激前后的细胞膜CD107a分子表达之比为1.8；CD3-CD56+NK细胞占淋巴细胞的比例为3.69%，NK细胞颗粒酶B阳性率为70.34%，NK细胞穿孔素阳性率为94.68%；⑤血清铁蛋白740.89 μg/L；⑥可溶性CD25(sCD25)2 016.28 ng/L；⑦EBV IgM阳性；⑧外周血NK细胞和T细胞XIAP表达率与同型对照组之差分别为58%、54%；⑧细胞因子：IL-1β 12.3 ng/L，IL-6 20.6 ng/L，IL-18 8.2 ng/L；⑨家族性噬血细胞综合征相关二代基因测序结果显示，患儿XIAP基因c.1141C>T(p.R381X)(图1A)，患儿父亲无变异(图1B),患儿母亲检测到该处的杂合变异，未检测到编码区的碱基异常改变(图1C)；⑩胸部CT检查未见异常，腹部CT检查示肝脾肿大。

诊断和治疗：本例患儿存在XIAP基因突变，发热超过5 d，脾肿大，高三酰甘油血症，低纤维蛋白原血症,血清铁蛋白升高，诊断为XLP-2。治疗经过：按照噬血细胞综合征-2004(HLH-2004)方案给予地塞米松治疗3 d后患儿体温降至正常，治疗2周评价疗效，EBV DNA阴性，三酰甘油、纤维蛋白原正常，脾脏回缩，肝脏无回缩，行B超引导下肝脏穿刺活检病理结果示肝小叶结构尚清，肝细胞重度水肿，汇管区少量炎细胞浸润，未见明确噬红细胞现象，EBV编码的小RNA阴性。治疗4周血清铁蛋白降至正常，肝脏回缩至正常，遂出院。治疗8周激素减停。停药16周后复查NK细胞脱颗粒功能异常，NK细胞颗粒酶B阳性率低，建议进行造血干细胞移植(HSCT)，家属拒绝，定期门诊随访。目前患儿XLP-2未复发，查血常规、EBV-DNA正常。

A、B、C分别为患儿、患儿父亲、患儿母亲

2 讨 论

XLP是最经典的EBV驱动的HLH，包括有XLP-1和XLP-2两种类型，分别对应着SH2D1A及XIAP/BIRC4两种基因突变[1-2]。XLP-2常表现为EBV驱动的HLH(76%)、克罗恩病(26%)以及低丙种球蛋白血症(33%)等合并症[3]。XLP-2中HLH严重程度较XLP-1低，极少合并神经系统症状及淋巴瘤[4]。一些XLP-2患者还表现为自身免疫性疾病，如关节炎、结节性红斑和肾炎等[5]。本例患儿此次发病尚无克罗恩病、低丙种球蛋白血症等合并症，需警惕再次复发合并上述疾病的可能。

XLP-2是一种罕见的X连锁原发性免疫缺陷疾病[6-7]。该突变由RIGAUD等[8]在2006年首次被发现,其发病率为(1～2)/1 000 000，多数为男性患者。XIAP/BIRC4基因位于X染色体长臂25区(Xq25)，与SH2D1A基因相邻，包含6个外显子，编码表达XIAP蛋白质。到目前为止，在XIAP患者中已经发现超过70种包括插入、缺失等造成的无义或错义基因突变，这些突变沿外显子分布，导致蛋白质表达的部分或完全丧失[9]。本例患儿的XIAP基因有1个半合子突变，且母亲存在该位点的杂合突变，符合XLP-2的遗传特点。已有文献报道，该突变可引起XIAP蛋白UBA结构域改变，使肽链合成过早终止，蛋白表达丧失[10]。患儿NK细胞和T细胞XIAP蛋白表达降低，为XIAP基因缺陷引起的功能性蛋白表达降低。XIAP蛋白质是一种相对分子质量为56 000的凋亡抑制分子(IAPs)，由含有三个杆状病毒IAP重复结构域[11]、进化上相对保守的UBA结构域和RING结构域组成，与半胱天冬酶-3、-7和-9型结合，直接抑制其蛋白水解活性从而抑制细胞凋亡[12]。在正常个体中，淋巴细胞、NK细胞等均可见XIAP表达[13]。XIAP蛋白一方面通过抑制活化T细胞中的半胱天冬酶，减少CD8+T细胞的凋亡[14]；另一方面，XIAP参与针对细菌和真菌感染的模式识别受体(NOD1/2和Dectin-1)的免疫调节[15]。当NOD1/2和Dectin-1在感染期间被其配体激活时会引起炎症反应清除病原体[16-17]。XIAP缺乏可导致患者体内淋巴细胞过度活化[18]，并使Toll样受体触发半胱天冬酶-8型介导的细胞坏死增加、IL-1β和IL-18分泌增多，继而表现出HLH的症状[19-20]。

基因测序是确诊XLP-2的金标准[8,15]，NK细胞的活性检测是目前常用的免疫学参数。不同于XLP-1，XLP-2患者NK细胞的活性是正常的[21-22]。XLP-1中的NK细胞不能杀死EBV感染的B细胞，这种NK细胞毒性缺陷涉及两个淋巴细胞活化信号分子相关受体，即2B4和SLAMF6。这两种受体可触发和激活NK细胞和CD8+T淋巴细胞对EBV感染B细胞的细胞毒性[23]。已知B细胞淋巴瘤和EBV感染的B细胞中2B4的配体CD48表达会增加。在XLP-1中，2B4和CD48之间的相互作用致EBV感染的靶细胞裂解受到抑制。这也解释了XLP-1患者易合并淋巴瘤，而XLP-2患者尚未发现该易感性原因[5]。不同于已报道的XLP-2患者，该患者NK细胞的数量及活性降低，于疾病转归后复查无改善，与XLP-1表型相似。这种相似性提高了XLP-1中缺失的信号转导淋巴细胞激活分子相关蛋白(SAP蛋白)和XIAP蛋白之间功能表达的分子联系；或两者分别涉及不同的独立通路，但均可在EBV感染的控制中发挥作用，导致共同的表型。

XLP-2的治疗分为两个方面，一方面是诱导缓解以控制炎症反应进展，另一方面是病因治疗纠正免疫缺陷以防止复发[2]。目前广泛应用的诱导治疗方案为HLH-2004，HSCT是XLP-2唯一治愈性治疗方法[15]。然而，在一项对XLP-1和XLP-2患者的研究中发现，有或没有HSCT的患者存活率均较低[24]。但XLP-2患者HLH易反复，如不进行HSCT，必须持续密切监测患者的疾病进展[25]。有文献已报道1例XIAP基因突变者单用激素治疗疗效良好[26]。本例患者单用激素治疗敏感，但患儿已发现XIAP基因突变，符合HSCT指征，但家属拒绝行HSCT。患儿现随访时间内病情尚稳定，多次复查EBV-DNA阴性,需继续动态检测。

综上所述，XLP-2因病情发展迅速，若不及时诊治预后较差。采用针对性实验室检查和基因检测有助于进一步明确XLP-2的临床和免疫表型，从而指导个体化治疗方案的实施。