培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼治疗晚期肺腺癌的效果

李楠，李洁瑶，杨双宁，郭温馨，张晓娟，王丽萍

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450052)

肺癌是男性因癌症死亡的首要原因，是女性因癌症死亡的第二大原因[1]。肺癌早期症状不典型，多数患者在初诊时癌细胞已发生转移，失去手术机会。Maemondo等[2]证实口服吉非替尼治疗表皮生长因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)敏感突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，可显著延长无进展生存期(progression-free survival，PFS)，提高客观反应率，较标准的以铂类为基础的联合化疗的中位生存期更长[2]。目前吉非替尼已被NCCN指南纳入EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案中，但酪氨酸激酶抑制剂类(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)药物会出现获得性耐药，患者经历9个月的PFS后会出现病情进展[3]。延缓TKI类药物的耐药时间及提高患者的生活质量是亟待解决的问题。体外实验发现，培美曲塞序贯或同步联合吉非替尼可能将细胞阻滞在G2/M期，起到协同增效的作用[4]。本研究主要探讨培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼治疗EGFR敏感突变的晚期肺腺癌的效果。

1 资料与方法

1.1 病例选取标准纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)ECOG评分为0～1分；(3)经病理确诊为肺腺癌，EGFR基因检测提示19外显子缺失突变或21外显子L858R突变；(4)根据IASLC第七版TNM分期为Ⅲb或Ⅳ期；(5)具有可测量评估的病灶。排除标准：(1)患者既往行化疗、局部治疗或免疫治疗；(2)既往血液系统疾病；(3)慢性肾功能不全；(4)肝功能不全。

1.2 一般资料本研究经医院医学伦理委员会批准。根据以上标准收集2015年1月至2018年1月郑州大学第一附属医院收治的经病理初诊为Ⅲb或Ⅳ期且EGFR基因突变阳性的214例肺腺癌患者的临床资料。将接受口服吉非替尼治疗的121例患者纳入对照组。将接受培美曲塞联合卡铂化疗后口服吉非替尼维持治疗的93例患者纳入观察组。对照组和观察组患者平均年龄分别为(58.3±10.0)、(57.2±10.2)岁。两组性别、年龄、ECOG评分、吸烟史、临床分期、基因突变类型比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.3 治疗方法

1.3.1对照组 患者规律口服吉非替尼片(Kagamiishi Plant, Nipro Pharma Corporation，注册证号H20172397)，每次250 mg，每日1次。每2个月复查血常规、肝肾功能、胸部及上腹部CT，每3个月复查头颅增强磁共振、全身骨显像。

1.3.2观察组 患者先接受培美曲塞(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20051288)联合卡铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181)化疗，21 d为1个化疗周期。培美曲塞500 mg·m-2和卡铂AUC=5，分别于第1天和第2天使用，每周期使用1次，规律化疗4个周期。化疗结束后口服吉非替尼片维持治疗，用法用量同对照组。复查内容同对照组，直至出现复发、转移或不可耐受的毒副作用。

1.4 观察指标(1)PFS。(2)按CTCAE 4.0版毒性分级标准将药物毒性分为1～5级，评估不良反应。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件处理数据。不良反应以频数和率(%)表示，组间比较采用χ2检验、χ2检验的连续校正或Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier绘制生存曲线，借助log-rank检验比较组间PFS；采用COX回归分析PFS的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存时间观察组中位PFS(15个月)长于对照组(9个月)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 对照组和观察组的生存曲线

2.2 PFS的影响因素基因突变类型是影响晚期肺腺癌患者PFS的独立因素(P<0.05)。见表2。

表2 晚期肺腺癌患者PFS的影响因素

注：PFS—无进展生存期。

2.3 不同EGFR突变类型患者的PFS比较根据EGFR突变类型亚组分析，19外显子缺失突变患者的中位PFS(12个月)长于21外显子L858R突变患者的中位PFS(10个月)，差异有统计学意义(P=0.004<0.05)。见图2。在19外显子缺失突变的患者中，观察组中位PFS(16个月)高于对照组(9个月)，差异有统计学意义(P<0.05)。在21外显子L858R突变的患者中，观察组中位PFS(10个月)长于对照组(8个月)，差异有统计学意义(P=0.018<0.05)。

2.4 不良反应观察组消化道反应、骨髓抑制、肝功能损伤、肾功能损伤的发生率均高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组皮疹、肺间质纤维化的发生率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3。对照组和观察组各3级以上不良反应发生率分别比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

图2 19外显子突变与21外显子突变患者的生存曲线

表3 两组不良反应发生率比较[n(%)]

表4 两组3级以上不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

吉非替尼是表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，已在临床广泛应用[5]。尽管吉非替尼对晚期肺癌有一定的疗效，副作用较小，但应用吉非替尼的晚期肺癌患者在经历约9个月PFS后均会出现获得性耐药[3]。

目前针对敏感突变的分子靶向药物或以铂类为基础的联合化疗是治疗晚期肺癌的一线方案，均有一定的临床获益。如何选择联合化疗和分子靶向药物的顺序，以延缓耐药的发生，达到最大的临床获益，已成为目前临床研究争论的主要问题。Scagliotti等[6]开展的Ⅲ期临床试验证实，以铂类为基础联合培美曲塞治疗晚期NSCLC的副作用较小。培美曲塞是二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶的有效抑制剂[7]。培美曲塞主要作用于细胞周期的S期，吉非替尼作用于G1期。理论上先应用培美曲塞将癌细胞阻滞于G1期，再应用吉非替尼将癌细胞阻滞于G2/M期，对杀伤癌细胞可起到协同增效的作用[8]。本研究结果表明，使用培美曲塞联合铂类化疗后应用吉非替尼，患者在可耐受药物副反应的同时获得了较长的PFS，尤其19外显子突变患者的PFS明显延长。

有研究证实，对肺腺癌患者进行含铂双联化疗3个周期后序贯靶向治疗，较含铂联合化疗患者的PFS明显延长[9]，与本研究结果一致。Yang等[10]研究发现，采用培美曲塞联合顺铂化疗后口服吉非替尼维持治疗的肺癌患者的PFS与单独使用吉非替尼的PFS无差异，但联合化疗组的中位总生存期较长。但是Yang等[10]研究纳入的对象中仅有52例EGFR突变患者，其余为EGFR野生型患者。本研究排除可能影响结果的其他变量，纳入的均为EGFR突变的晚期肺腺癌患者，故与上述研究结果[10]有所不同。Yoshimura等[11]开展的Ⅱ期临床试验证明培美曲塞联合吉非替尼治疗晚期NSCLC的中位PFS为18个月，中位生存期为32个月，疾病控制率高达96.2%，均高于单独应用吉非替尼组，但其3级以上的不良反应明显增多，无与治疗有关的致死事件[11]。在本研究中，尽管观察组在获得较长的PFS的同时不良反应增多，但是3级以上的不良反应未明显增加，给予患者对症处理后可缓解，无患者因无法耐受不良反应而终止治疗。

综上所述，培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼治疗EGFR突变晚期肺腺癌患者的效果显著，有助于延长患者PFS。尽管采用培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼治疗时不良反应增多，但均可控。但是，由于该设计是回顾性的队列研究，对培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼治疗晚期NSCLC的效果有待进一步研究证实。