合并2型糖尿病的上消化道肿瘤患者化疗相关性恶心呕吐的特点

冯莅雯，郭倩倩，秦艳茹

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450052)

代谢相关疾病对恶性肿瘤的影响是目前肿瘤诊治领域的研究热点。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)为最常见的代谢相关疾病。研究表明，T2DM患者食管癌、胃癌等上消化道恶性肿瘤的发生率和死亡率均升高[1-5]。现有证据提示其生物学机制可能与T2DM患者胰岛素抵抗状态、IGF-1受体通路激活及某些激素分泌和细胞因子增多等有关[6-7]。合并T2DM的肿瘤患者化疗毒副反应加重，化疗耐受性差，接受标准化疗的比例下降[8-9]。这在一定程度上限制了T2DM患者化疗方案的选择。糖尿病患者胃肠道5-羟色胺(5-HT)水平显著下降，而自主神经病变会导致胃肠道5-羟色胺能神经变性，5-HTR活性降低[10-11]。5-HT等神经递质的介导作用被认为是化疗相关性恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)的基本生物学机制。恶心、呕吐为影响患者生存质量的直接不良反应，与恶性肿瘤的预后紧密相关。上消化道恶性肿瘤患者常伴有吞咽困难、消化不良，而CINV会导致患者的营养状况加剧恶化，影响生活质量与预后[12]。因此，本研究探讨合并T2DM的上消化道肿瘤患者的CINV的特点，为更好地控制CINV提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2018年3月至2019年3月于郑州大学第一附属医院接受化疗的上消化道恶性肿瘤患者的临床资料。纳入标准：(1)年龄18岁以上；(2)入院诊断为食管癌或胃癌，经组织学或细胞学证实；(3)接受过多疗程含铂方案的化疗；(4)T2DM患者或糖耐量正常患者；(5)Karnofsky功能状态评分(KPS评分)≥60分。排除标准：(1)重要器官(肝、肾、心脏)损伤；(2)有放射治疗史或化疗期间同时行介入、热疗；(3)1型糖尿病或合并其他恶性肿瘤、自身免疫性疾病；(4)化疗前即存在恶心、呕吐症状，或肿瘤已发生脑转移等，影响CINV的评估；(5)已死亡病例或其他原因不能配合随访者。T2DM诊断标准：(1)以T2DM为首发疾病，既往有T2DM病史；(2)入院后发现血糖异常，糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol·L-1或血浆FPG≥7.0 mmol·L-1或餐后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。

1.2 收集指标电话随访研究对象既往进行含铂方案化疗时CINV的发生情况，包括严重程度、起止时间、持续时间。参照CTCAE 4.0标准对恶心、呕吐进行分级，恶心分级的0级、Ⅰ级、Ⅱ～Ⅲ级分别对应无恶心、轻度恶心、中重度恶心，呕吐分级的0级、Ⅰ级、Ⅱ～Ⅳ级分别对应无呕吐、轻度呕吐、中重度呕吐。见表1。记录性别、年龄、吸烟史、饮酒史、病理类型、KPS评分、化疗方案、预防性止吐方案。

表1 CTCAE 4.0关于CINV的分级

2 结果

2.1 一般情况最终纳入223例患者，其中T2DM组113例，正常糖耐量组110例。两组患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、病理类型、KPS评分、化疗方案铂类、预防性止吐方案比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

2.2 CINV发生率T2DM组恶心和呕吐分级为0级的患者比例分别与正常糖耐量组比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。T2DM组Ⅰ级恶心发生率低于正常糖耐量组，Ⅱ～Ⅲ级恶心发生率高于正常糖耐量组，差异有统计学意义(均P<0.05)。T2DM组Ⅰ级呕吐发生率高于正常糖耐量组，Ⅱ～Ⅳ级呕吐发生率低于正常糖耐量组，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组CINV发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 CINV起止与持续时间在化疗后24 h内，T2DM组首次发生CINV的患者比例[38.5%(40/104)]低于正常糖耐量组[64.1%(66/103)]，差异有统计学意义(χ2=13.591，P<0.05)。在化疗结束24 h后，T2DM组首次发生CINV的患者比例[61.5%(64/104)]高于正常糖耐量组[35.9%(37/103)]，差异有统计学意义(χ2=13.591，P<0.05)。正常糖耐量组和T2DM组CINV持续时间分别为5.0(3.0，7.0)、6.0(4.0，9.0)d。T2DM组CINV持续时间长于正常糖耐量组，差异有统计学意义(Z=2.803，P=0.005<0.05)。

表2 T2DM组与正常糖耐量组临床资料比较

注：T2DM—2型糖尿病；KPS评分为Karnofsky功能状态评分。

表3 两组CINV发生率比较 [n(%)]

注：T2DM—2型糖尿病；CINV—化疗相关性恶心呕吐。

3 讨论

CINV是化疗常见的不良反应之一，严重影响了肿瘤患者的耐受性、依从性及生活质量。本研究结果显示，T2DM组中重度呕吐的发生率低于正常糖耐量组，且在化疗后24 h内，T2DM组CINV发生率较低。这表明合并T2DM的上消化道肿瘤患者常在延迟期发生CINV。这与T2DM患者胃肠道5-HT水平下降及迷走神经5-HT3受体活性减弱有关[10-11]。CINV被认为受一系列神经递质传递、相应受体介导的神经冲动支配：化疗药物直接或间接激活大脑化学受体触发区(CTZ)，释放5-HT、组胺、P物质等神经递质激活呕吐中枢，导致呕吐；化疗药物损伤消化道黏膜，使肠上皮嗜铬细胞(EC细胞)释放5-HT，刺激传入肠道迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢[13]。5-HT的作用是急性CINV发生的主要机制，而机体内90%的5-HT分布于肠道EC细胞中。因此，T2DM患者胃肠道5-HT水平及其受体活性变化可能是发生严重呕吐及急性CINV发生率下降的生物学原因。在本研究中，T2DM组Ⅱ级及以上恶心的发生率高达63.7%，且T2DM组CINV持续时间延长。这可能与糖尿病患者应用糖皮质激素的依从性差有关。糖皮质激素是控制CINV的经典药物，如地塞米松、泼尼松等，尤其对延迟性CINV的效果较好。但糖皮质激素具有升高血糖或引发酮症酸中毒的副作用[14]。这可能在一定程度上限制了糖皮质激素在T2DM患者中的应用，从而导致T2DM组Ⅱ级及以上恶心的发生率较高，持续时间较长。但本研究缺乏对两组患者激素类药物使用剂量的统计。

严重的恶心会直接导致患者摄食减少，生活质量下降，进而增加水电解质紊乱、营养不良的发生风险，患者甚至需要住院或接受全肠外营养以维持生存。目前，地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂(5-HT3RAs)的二联止吐方案在临床上被广泛应用，对急性呕吐的完全控制率可达50%～90%，但对延迟性CINV的控制率仍在50%以下[15]。有研究显示，二代5-HT3RAs帕洛诺司琼因半衰期长等特点，相比于一代5-HT3RAs能更好地控制延迟性CINV，且联合抗精神病药物能提高控制率，如奥氮平、丙氯拉嗪等[16-17]。近年循证医学数据显示NK1受体拮抗剂阿瑞匹坦可显著提高延迟期CINV的缓解率[18]。但值得注意的是，阿瑞匹坦大幅度改善了延迟性呕吐的情况，但对恶心的效果不明显[19]。一项meta分析纳入了包括1 686例参与者的13项随机对照研究，结果证实，奥氮平对预防及治疗延迟期恶心具有绝对的优势[20]。

综上所述，合并T2DM的上消化道肿瘤患者呕吐程度较轻，但中重度恶心发生率较高，持续时间较长，此类患者CINV多单纯发生在延迟期。