碳酸镧与醋酸钙在血液透析患者中降低血磷的疗效比较

陈雷 姜秋岩

123000 阜新，辽宁省阜新市中心医院肾内科及血液净化中心

随着血液透析(hemodialysis，HD)患者的逐年增多，如何延长透析患者的生命及提高其生活质量已成为全球关心的一个重要问题。高磷血症是透析患者的常见并发症。研究发现，高磷血症可导致血管钙化、内皮损伤，与透析患者死亡率密切相关[1-2]，严重影响了透析患者生存时间及生活质量。因此，控制血磷水平是慢性肾脏病终末期患者的一项重要治疗内容。虽然HD及低磷饮食能降低透析患者体内磷含量，但大部分HD患者仍需口服降磷药物控制血磷水平。磷结合剂是治疗高磷血症的主要用药，目前常用的降磷效果较好的含钙磷结合剂有醋酸钙，非铝非钙磷结合剂有碳酸镧，几项对比醋酸钙、碳酸镧及司维拉姆治疗功效的几项随机对照研究显示醋酸钙有增加高钙血症的风险[3-4]，但这些研究多针对未行HD的终末期慢性肾脏病患者，并未报道HD患者使用低钙透析液及限磷饮食后的情况，故需要进一步探讨限制这些因素后，醋酸钙是否会仍然有增加高钙血症风险。因此，本研究进一步比较在合理使用低钙透析液及限磷饮食情况下，醋酸钙和碳酸镧的降磷效果及醋酸钙是否增加了高钙风险。

资料与方法

一、研究对象

选取2016年3月至2017年1月在辽宁省阜新市中心医院肾内科因慢性肾衰竭行HD的患者，年龄为18～70岁，试验前由负责医师在另一位医务人员在场的情况下，向患者说明试验目的、药物的适应症、可能引起的不良反应及处理措施，征得患者同意并签署知情同意书。

入选标准：透析龄≥6 个月，HD每周3次，每次4 h；透析前血磷>1.78 mmol/L；透析前全段甲状旁腺激素(intact para thyroid hormone，iPTH)≤1 000 ng/L；所有患者均按常规行HD和用药治疗。

排除标准：(1)肺功能不全患者；(2)消化道手术史及严重的胃肠道功能紊乱者；(3)近 3个月参加过其他药物临床研究；(4)依从性差患者；(5)严重甲状腺功能亢进患者，3个月内检测的iPTH>1 000 ng/L或iPTH>600 ng/L且碱性磷酸酶超过正常上限 2倍；(6)高钙血症，血钙≥10.4 mg/dL(2.60 mmol/L)或低钙血症配合其他钙剂治疗；(7)孕期或哺乳期及未采取有效避孕的孕龄妇女；(8)6个月内计划行肾移植或甲状旁腺切除术；(9)严重心力衰竭(NYHA Ⅲ/Ⅳ)；(10)恶性肿瘤及其他可能影响研究结果者。发生下述情况的患者将退出本研究：(1)研究期间服用了碳酸镧或醋酸钙以外的其他磷结合剂；(2)需要更换透析方式；(3)不能耐受药物的不良反应；(4)严重不良事件。

二、研究方法及观察变量

1.限磷饮食及合理使用低钙透析液 由1名专业营养师根据患者的饮食习惯设计个体化的饮食处方，并对所有对象明确禁止食用含无机磷的加工类食品，控制高钙产品如牛奶的食用。然后，分别在基线、基线后1个月、2个月、3个月、6个月和9个月根据患者携带的3 d饮食记录评估患者的饮食依从性，并计算饮食中磷的含量。治疗期间，透析液钙浓度根据血钙水平选择1.25 mmol/L 至1.5 mmol/L。研究方案确定后透析液钙浓度将不再更改。

2.治疗方法

(1)药量的制定：本研究为单盲随机对照研究，纳入研究的患者采用随机表法随机分为碳酸镧组和醋酸钙组，单盲对象为受试者，均采用费森尤斯4008S型透析机，透析方式为3次/周，4 h/次；首先选择符合入选标准的患者进入导入期(2周)，在此期间停用磷结合剂、活性维生素D及西那卡塞等影响血磷水平的药物；导入期结束时HD前血磷仍大于1.78 mmol/L的患者纳入研究，并采集基线数据。随后进入滴定期(6周)，随机接受碳酸镧或醋酸钙治疗，碳酸镧(福斯力诺，英国Hamol Limited公司)开始剂量为250 mg，每日3次，醋酸钙(的灵，昆明邦宇制药有限公司)开始剂量为667 mg，每日3次。在滴定期调整药物用量，在此期间每2周复查一次血磷和血钙，根据结果调整药物剂量及透析液的钙浓度，以维持血磷在1.13～1.78 mmol/L范围内，血钙浓度在2.1～2.5 mmol/L范围内。服用碳酸镧的最大剂量为3 000 mg/d，服用醋酸钙最大剂量为6 003 mg/d。滴定期后拟定好患者使用的透析液钙浓度及药物剂量，至研究结束不再更改，患者同时使用活性维生素D(阿法骨化醇500 mg/d)。

(2)检测指标 分别在基线期及进入基线后的1个月、2个月、3个月、6个月、9个月检测生化参数，计算平均尿素清除指数(Kt/V)，并记录相关不良反应。每次随访时根据患者的药片数目评估依从性，具体研究流程见图1。

3.实验室检查 研究期间，采集患者HD当天透析前的空腹静脉血，通过全自动日立化学分析仪的常规方法进行检测，检测的生化指标包括血白蛋白、血钙、血磷、iPTH。

4.彩色超声检查 采用彩色多普勒超声诊断仪(迈瑞生物有限公司，DC-8 PRO)，常规检测劲总动脉近心端至球部，向上延伸至颈内外动脉，颈内动脉探测至远端。颈动脉内膜中层厚度(IMT)：舒张末期管腔内膜前缘至中膜前缘的垂直距离。颈动脉诊断标准：(1)IMT≥1.0 mm为动脉内膜增厚；(2)IMT≥1.2 mm为钙化板块形成。

5.观察指标 (1)研究主要终点事件点：治疗前后血磷的变化=治疗后血磷值-基线血磷值；治疗后血磷值为基线后第3个月、第6个月、第9个月血磷的平均值。(2)次要终点事件：治疗前后iPTH、血钙的变化以及两组药物服用期间所发生的不良事件及颈动脉内膜增厚及钙化斑块的情况。血钙和iPTH治疗后数值同治疗后血磷的计算方法。

三、统计学处理

结 果

共202例符合要求的血液透析患者纳入本研究，其中醋酸钙治疗组100例，碳酸镧治疗组102例。研究期间，碳酸镧治疗组有2例因严重呕吐退出研究，研究结束后醋酸钙治疗组共100例，碳酸镧治疗组共100例，其中碳酸镧治疗组服用磷结合剂的平均剂量为1 500 mg/d，醋酸钙治疗组服用磷结合剂的平均剂量为3 335 mg/d。

一、基线资料比较

醋酸钙治疗组和碳酸镧治疗组在基线时，年龄、性别、透析龄、标准体质量指数、血压、血磷、血钙、iPTH、颈动脉内膜增厚及钙化斑块形成等差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。表2显示研究患者的透析状况，两组的平均Kt/V值均大于1.2，透析充分性无明显差异。碳酸钙治疗组研究期间的Kt/V平均值为(1.32±0.2)，与碳酸镧治疗组(1.34±0.3)无明显差异(P=0.12)，两组在随访中的饮食磷含量及血液透析液的钙浓度均无明显差异。

表1 醋酸钙组和碳酸镧组基线人口学资料和参数比较

表2 饮食磷及透析充分性检测在两组的分布

注：Kt/Va表示基线时及基线后1个月、2个月、3个月、6个月、9个月检测的Kt/V平均值

二、治疗前、后组内血磷、血钙、iPTH的变化

治疗后，组内结果显示，服用醋酸钙和碳酸镧均能有效降低血磷水平，其中醋酸钙治疗组血磷从治疗前(2.12±0.35) mmol/L下降至(1.55±0.24) mmol/L(P<0.01)，碳酸镧治疗组血磷从治疗前(2.14±0.30) mmol/L下降至(1.45±0.17) mmol/L(P<0.01)，两组血钙均较治疗前显著升高(P<0.01)，但未出现高钙血症，iPTH也均较治疗前显著下降(P<0.01)。(表3)

三、治疗前后组间血磷、血钙、iPTH的变化比较

治疗后，碳酸镧治疗组治疗后血磷降低(0.69±0.29)mmol/L，显著高于醋酸钙组(P<0.05)，治疗后碳酸镧组血钙升高(0.16±0.19)mmol/L，醋酸钙组血钙升高(0.14±0.20)mmol/L，两组差异无统计学意义(P=0.53)。碳酸镧组iPTH下降(111.09±66.42)ng/L，醋酸钙组下降了(133.05±64.64)ng/L，两组差异无统计学意义(P=0.24)。(表4)

表3 治疗前、后血磷、血钙及iPTH水平在两组的比较

注：aP：与治疗前比较，P<0.05；bP与醋酸钙组比较，P<0.05

表4 治疗前、后血磷、血钙及iPTH变化水平在2组间的比较

注：iPTH：全段甲状旁腺激素

四、不良事件比较

碳酸镧治疗组胃肠道不良反应较多，碳酸镧治疗组出现4例呕吐事件，9例腹泻事件，9例便秘事件，2例腹痛事件，1例低磷血症事件，两组均未出现高钙血症事件。颈动脉彩色超声显示，两组患者治疗9个月后，颈动脉内膜增厚及钙化斑块形成均无明显变化(P>0.05)。(表5～6)

表5 两组患者不良反应比较[例(%)]

表6 两组患者颈动脉增厚和钙化斑块形成情况比较[例(%)]

讨 论

高磷血症是终末期肾脏病患者的常见并发症，与心血管病发生率、死亡率密切相关[5-6]，Dhingra等[5]对3 000多名非心血管病的调查研究发现，在随访的16年期间，血磷大于3.5 mg/dL的患者心血管病的发生率增加了55%，2011年的荟萃分析显示，透析患者血磷每升高1 mg/dL，全因死亡率增加18%，心血管死亡风险增加10%[7]。

1.排除降磷的主要干扰因素 HD患者采用的降低血磷水平的主要方法为限制含磷饮食、进行HD、使用降磷药物。因饮食是增加血磷的主要来源[8]，限磷饮食在降磷中占很大比重[9]，本研究严格要求患者低磷饮食，患者饮食含磷量符合国际K/DOQI推荐透析患者摄磷这一标准，随访期间检测患者两治疗组饮食磷的含量无明显差异。因此，限制含磷饮食，较大程度的排除了饮食对治疗效果的干扰。另外，本研究的患者使用相同的血液透析器，透析的平均Kt/V值无明显差异，同时也反映了透析对小分子物质的清除率无明显差异，较大程度避免了HD对两组血磷、血钙的干扰。

2.降磷效果 本研究显示，醋酸钙及碳酸镧均能有效的降低透析患者的血磷水平，其中碳酸镧的降磷效果更显著。本研究也显示，碳酸镧组出现的消化道症状较普遍，但研究期间仅2人不能耐受而退出研究，其余患者症状较轻，均持续较短时间症状便好转，REFOS study研究也发现碳酸镧导致的消化道症状较普遍，但同样症状较轻[10]，说明碳酸镧在临床中的应用还是安全的。本研究发现，碳酸镧组仅1例出现低磷血症，说明碳酸镧导致低磷血症的风险并不高。

3.高钙风险 有研究发现，含钙磷结合剂会增加患者患高钙血症风险，但因透析液钙浓度会对血钙产生较大影响，这些研究均未使用低钙透析液[11]，本研究使用低钙透析液后未发现这一现象，可能原因有以下几点：(1)本研究均合理使用低钙透析液。(2)本研究的时间为9个月，可能未观察到高钙血症的现象，但有研究在短时间内的随访期间仍出现高钙血症的风险[3]，说明低钙透析液对患者的血钙影响较大，KDIGO指南也建议透析患者需采用的透析液的钙浓度为1.25～1.5 mmol/L[12]，而且有研究发现低钙透析液可延缓冠脉钙化发展，改善骨活检证实的骨转移[13]。因此，HD患者使用含钙磷结合剂的同时，合理使用低钙透析液，可能会降低发生高钙血症的风险。

4.临床选择 从卫生经济学角度看，醋酸钙及碳酸镧均能有效降低血磷，虽然醋酸钙降磷效果稍弱，但醋酸钙的价格更低，更适用于血磷水平较低或饮食控制较佳的患者，碳酸镧的降磷效果更佳，对严重高磷血症患者，建议使用。自日本的卫生经济学研究也提示碳酸镧更适合高磷血症的二线选择[14]。

5.研究优势与缺点 本研究存在以下优势：(1)随访时间相对较长；(2)严格实施限磷饮食并严密监测；(3)合理使用低钙透析液；(4)基线和治疗后的结果均采用多次检验数据的平均值，避免偶然性或近期患者饮食问题造成的结果变化。当然，本文也存在一些不足，比如本研究为单中心的研究，可能存在局限性，本研究虽然严格限制低磷饮食，但并未对患者的每一餐的饮食进行评估，不能避免依从性稍差的患者未按要求饮食，但本研究多次对患者饮食进行检测，此种现象可能性比较小。另外，本研究未对日照、环境等其他可能影响结果的因素进行控制。

因为本研究条件所限，未进一歩探究降磷对血管钙化的影响，但通过既往研究发现，磷结合剂尤其是碳酸镧能延缓血管钙化的发展，并能减轻骨转移、改善骨密度[15]，因此使用磷结合剂控制血磷是防止血管钙化的重要治疗方案。总之，碳酸镧及醋酸钙均能有效降低HD患者的血磷水平，碳酸镧的降磷效果更佳，在严格限磷饮食及使用低钙透析液的情况下，醋酸钙未增加HD患者发生高钙血症的风险。