糖尿病性轻度认知障碍患者体感诱发电位的特征和规律研究

张议元，孙宏源，杜元灏

（天津中医药大学第一附属医院 天津 300193）

轻度认知障碍是介于正常和老化之间的一种过渡阶段的认知障碍，处在这个阶段的个体存在超出其年龄所允许的记忆或其他认知领域的损害，但仍能维持功能完好，且未达到痴呆的诊断标准。现今社会逐步老龄化，轻度认知障碍的发病率随之升高，已经成为重要的社会健康问题。轻度认知障碍在一定程度上可以代表老年痴呆症的临床前期。近年来糖尿病与轻度认知障碍的相关研究已成为热点，有研究表明[1]糖尿病患者发生认知功能障碍的风险较非糖尿病患者高出1～3 倍，最终约10%糖尿病患者发展为痴呆，糖尿病和糖耐量异常加速认知功能障碍向痴呆进展。由于该病起病隐匿，早期症状不突出，故多被临床忽视，因此，早期正确诊治和识别糖尿病性轻度认知障碍对干预、防止痴呆的发生有着特别重要的意义。目前轻度认知障碍的诊断多采用量表评估，但量表评估多带有主观性，对亚临床阶段及早期的诊断缺乏客观性、敏感性，因此，本研究旨在探讨中长潜伏期体感诱发电位（somatosensory evoked potential,SEP）技术与认知功能的相关研究，从而能较早且客观地评价糖尿病患者的认知功能状态。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年10月—2018年9月天津中医药大学第一附属医院受试者90 例，均经知情同意后志愿加入。

1.1.1 分组 共招录3组人员，分别为健康受试者（正常组）、无认知障碍糖尿病患者（无认知障碍组）及轻度认知障碍糖尿病患者（轻度认知障碍组），每组各招录30 例符合纳入标准人员。

1.1.2 正常组 30 例知情同意的健康志愿者，其中，男性15 例，女性15 例；年龄28～69 岁。进行神经系统查体和常规神经速度检测及简易精神状态检查表（MMSE）及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分，排除MMSE 评分＜27分，MoCA 评分＜26分及周围神经系统疾病者。

1.1.3 无认知障碍组 选入门诊、住院糖尿病患者30 例。其中，男性12 例，女性18 例；年龄31～70 岁，病程1～20年。所有患者均行血压、心电图常规检查，以及空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能、尿常规及24 h 尿蛋白定量实验室检查，并同时进行详细的病史询问和神经系统查体。MMSE 评分≥ 27分，MoCA 评分≥26分。

1.1.4 轻度认知障碍组 共筛查门诊、住院糖尿病患者30例。其中，男性14 例，女性16例；年龄35～70 岁，病程10～20年。所有患者进行常规检查符合纳入标准，MMSE 评分24～26分，MoCA 评分24 或25分。

1.2 诊断标准

1.2.1 糖尿病的诊断标准 按照1999年WHO 颁布的糖尿病诊断标准进行诊断。①有糖尿病的典型症状，并且随机血糖≥11.1 mmol/L。随机是指1 天当中的任意时间而不管上次进餐的时间。典型的糖尿病症状包括多尿、烦渴及无其他诱因的体重下降。②空腹血 糖≥7.0 mmol/L。空腹状态定义为至少8 h 内无热量摄入。③口服葡萄糖耐量试验（OGTT）时，2 h 血糖≥ 11.1 mmol/L，OGTT 仍按WHO 的要求进行。符合上述标准的患者在次日复诊仍符合3 条标准之一者即可诊为糖尿病。

1.2.2 轻度认知功能障碍（MCI）的诊断标准 采用2006年中国防治认知功能障碍专家共识专家组《中国防治认知功能障碍专家共识》的诊断标准[2]：①以记忆障碍为主诉，且有知情者证实；②其他认知功能相对完好或轻度受损；③日常生活能力不受影响；④未达到痴呆诊断标准；⑤排除其他可引起脑功能衰退的系统疾病；⑥总体衰退量表（GDS）评分为2 或3分，临床痴呆量表（CDR）评分为0.5分，记忆测查分值在年龄和教育匹配对照组1.5 标准差以下，且MMSE ≥24分或Mattis 痴呆评价表（DRS）≥123分。

1.3 评价指标

目前对糖尿病认知功能障碍尚无明确诊断标准，本研究主要采用MMSE 及MoCA。MMSE 是痴呆筛查的首选量表，主要包括7 个方面（时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力和计算力、延迟记忆、语言、视空间），总分30分，得分越高认知功能越好，得分≥ 27分为认知功能正常，＜27分为认知功能障碍。研究证明[3]MoCA 筛查MCI 有很高的敏感性，优于MMSE。MOCA 评分包含8 个认知项目（记忆功能、视空间功能、执行功能、注意力、计算力、语言功能、时间定向力、地点定向力），总分30分，得分≥26分为认知功能正常，＜26分为认知功能障碍。

1.4 纳入和排除标准

纳入标准：①符合糖尿病的诊断标准；②无神经系统损害的症状和体征；③无糖尿病及其他周围神经病变；④常规感觉、运动神经传导及针极肌电图检测正常；⑤血压、心电图、肝肾功能、24 h 尿蛋白定量测定检测等正常。排除标准：①视力、听力障碍或语言交流障碍；②精神障碍病史；③糖尿病急慢性综合征病史；④心脑血管疾病史；⑤其他严重躯体疾病；⑥引起认知功能改变的其他神经性疾病、血管性疾病等；⑦抑郁症病史；⑧文化水平、生活及社交能力过低。

1.5 剔除与脱落标准

①凡不符合纳入标准而被误入的患者应予剔除；②未按规定治疗或资料不全者应予剔除；③受试者依从性差，疗程中自行退出者，或在实施本治疗方案过程中使用其他治疗方法者，或自行中途更换治疗方法；④治疗过程中出现严重不良反应或并发症，而不宜继续接受治疗者。

1.6 认知功能状态和常规神经传导速度检测

由专人对3组受试对象同时进行MMSE 及MoCA测评。每人评测1 次，不得重复测评。测评人员由受过规范培训的同一组人员完成，测评过程严格按照量表的指导语及步骤进行。对3组受试对象进行上下肢周围神经感觉、运动传导速度、波幅、远端潜伏期进行检测。检测工作由正规技术人员完成。

1.7 SEP 技术方法

1.7.1 记录电极的安放 本研究采用盘状表面电极记录，并以脑电图国际10～20 系统为标志。正中神经SEP：刺激上肢正中神经，记录皮层诱发电位，头部记录电极位置选取C'3 和C'4 2 个点位，这2 点在Cz后2.5 cm，向左、右各旁开7 cm；记录脊髓诱发电位，选用颈7（C7）棘突安放表面记录电极；记录周围神经电位，选用同侧上肢锁骨上点（Erb 点），即胸锁乳突肌的后缘与锁骨交点的上方2～3 cm 处。胫后神经SEP：刺激下肢胫后神经，记录皮层诱发电位，头部记录电极位置选取C'z，即在Cz 正中后2 cm 处；记录脊髓诱发电位，选用胸12（T12）棘突安放电极；记录周围神经电位，选用同侧下肢腘点。

1.7.2 参考电极的安放 本研究亦采用盘状表明电极作为参考电极。检测正中神经SEP 时，选用Fz 和对侧Erb 点（cErb 点）作参考；检测胫后神经SEP 时，选用Fz 和Ci（脐下2 cm）作为参考。本研究中选取的参考点经研究表明均为接近无电活动或部分电活动的部位，但不影响正中神经或胫后神经SEP 的检测，且省时，外界干扰小，同时又不影响近场和远场电位的检出。

1.7.3 操作步骤 室温调整在20℃～24℃，测量受检者身高、体重，将受检者肢体标准温度控制在32℃左右，手脚冰凉者嘱其用热水恢复标准温度后再行检查，以防影响检查结果。受检者取平卧位，保持安静，全身放松，闭目，调试EP 仪，用电极膏充分减少电极与皮肤间阻抗（＜5 kΩ），并按照上述位置安放记录电极及参考电极，并将电极固定，采用鞍状电极分别刺激双上肢正中神经及双下肢胫后神经，调整患者合适的刺激强度和刺激频率，记录并测算各导联每1 次测试结果（各主波峰潜伏期、波幅及峰间潜伏期等），每项测试至少重复2 遍，以确认其可重复性。

1.7.4 SEP 的技术参数 选用Nicolet 公司的肌电图仪，刺激电极为间距2 cm、直径0.5 cm 的鞍状电极，分别放置在近端腕横纹正中神经或内踝后2～3 cm处胫后神经走行表面，采用恒流方波电脉冲，频率为3.0 Hz，脉宽为0.1 ms，强度以引起肉眼可见的手部肌肉轻微收缩为宜。每侧肢体行2 次SEP 检查，每次叠加100～200 次，将2 次检测所得波形进行平均，上肢短潜伏期体感诱发电位记录N9、N13、N20 等成分波的波峰潜伏期和波幅及N13～N20 的峰间潜伏期，下肢短潜伏期体感诱发电位记录N6、N22、P40 等成分波的波峰潜伏期和波幅及N22～P40 的峰间潜伏期。

1.8 研究方法

行正中神经或胫后神经SEP 检测时，在各导联可得到主波成P-N-P 型的图形（主波向上者用N 标记，主波向下者用P 标记）。见图1、2。

第1 导联：C'3/C'4/C'z-Fz 记录一级体感皮层原发反应为主及某些皮层下电位和皮层电位早成分；第2 导联：C7-cErb/T12-Ci 记录颈、腰髓与皮层下电位；第3 导联：Erb-cErb/PF-Ci 记录周围神经电位。

因此N9、N6 是记录上下肢周围神经电位，N13、N22 用来记录颈、腰髓电位，而N20、P40 用来记录皮层电位，N13～N20 及N22～P40 的峰间潜伏期更能很好的评价中枢部分的电位情况。除此之外，在N20、P40 后还有低波幅的次反应，有研究认为，50～500 ms 为中长潜伏期诱发电位，其发生与受检者认知功能及高级皮层功能相关[4]。因此结合短潜伏期SEP 及中长潜伏期SEP 的特性，本研究利用SEP峰潜伏期的变化对健康正常人及糖尿病患者认知功能状态进行评价。

结果判定：对比轻度认知障碍组、无认知障碍组及正常组的N20、P45 峰潜伏期和N13～N20 的峰间潜伏期，以及P40、P60、N75 峰潜伏期和N22～P40的峰间潜伏期。

图1 正中神经SEP

图2 胫后神经SEP

1.9 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以构成比表示，比较采用χ2检验；等级资料以等级表示，比较采用H检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较

3组受试者性别、年龄、文化程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组受试者一般情况比较（n =30，±s）

表1 3组受试者一般情况比较（n =30，±s）

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2.2 认知量表评分结果

3组受试者MMSE 及MoCA 量表评分比较差异有统计学意义（P＜0.05），无认知障碍组MMSE 及MoCA量表评分与正常组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。而轻度认知障碍组MMSE 及MoCA 量表评分与正常组及无认知障碍组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2 和图3。

表2 3组受试者认知量表得分比较（n =30，±s）

表2 3组受试者认知量表得分比较（n =30，±s）

注：①与正常组比较，P ＜0.05；②与无认知障碍组比较，P ＜ 0.05。

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图3 认知量表评分比较（±s）

2.3 SEP 检测结果

3组受试者SEP 波形分化情况：3组受检者SEP的周围神经诱发电位及皮层下电位波形分化佳，潜伏期可，重复性良好。正常组及无认知障碍组SEP 皮层电位波形分化良好，重复性高，峰潜伏期及峰间潜伏期正常，而轻度认知障碍组中2 例患者出现波形分化欠佳，其余28 例分化可，重复性可，其中还有1 例出现巨大SEP。

2.4 正中神经SEP 检测结果比较

3组受试者N9、N13 检测结果比较差异无统计学意义（P＞0.05），3组受试者N20、P45、N13～N20检测结果比较差异有统计学意义（P＜0.05），其中无认知障碍组与正常组比较，正中神经SEP 各波峰潜伏期差异无统计学意义（P＞0.05）。轻度认知障碍组周围神经N9 和N13 潜伏期与正常组及无认知障碍组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），N20、P45 峰潜伏期及N13～N20 的峰间潜伏期与正常组和无认知障碍组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3 和图4。

表3 3组受试者正中神经SEP 检测结果比较（n =30，±s）

表3 3组受试者正中神经SEP 检测结果比较（n =30，±s）

注：①与正常组比较，P ＜0.05；②与无认知障碍组比较，P ＜0.05。

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图4 正中神经SEP 检测结果比较（±s）

2.5 胫后神经SEP 结果比较

3组受试者N6、N22 检测结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），3组受试者P40、P60、N75、N22～P40 检测结果比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05），其中无认知障碍组与正常组比较，胫后神经SEP周围神经的N6、N22、P40 峰潜伏期差异无统计学意义（P＞0.05），P60、N75 峰潜伏期差异有统计学意义（P＜0.05)。轻度认知障碍组与正常组比较，胫后神经SEP周围神经N6、N22 峰潜伏期差异无统计学意义（P＞0.05），但P40、P60、N75、N22～P40 峰潜伏期及N22～P40 的峰间潜伏期差异有统计学意义（P＜0.05）。轻度认知障碍组P40、P60、N75 峰潜伏期及N22～P40 的峰间潜伏期与无认知障碍组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4 和图5。

表4 3组受试者胫后神经SEP 检测结果比较（n =30，±s）

表4 3组受试者胫后神经SEP 检测结果比较（n =30，±s）

注：①与正常组比较，P ＜0.05；②与无认知障碍组比较，P ＜0.05。

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图5 胫后神经SEP 检测结果比较（±s）

3 讨论

3.1 SEP 各潜伏期的意义及发生源

刺激躯体感觉传入，用表面电极记录到的典型体感诱发电位主要包括短潜伏期、低振幅的主反应和随后的长潜伏期高振幅的次反应。目前，正中神经SEP常用数值包括N9、N13、N20 等，胫后神经SEP 常用数值主要包括N6、N22、P40、P60、N75 等。研究认为N9 波、N6 波是指臂丛、腰丛产生的动作电位，N13、N22 为颈、腰髓节段性电位，N20、P40 代表皮层活动波形。N9 及N6、N13 及N22 均反映周围神经传导功能；N13～N20、N22～P40 则反映中枢神经系统即颈、腰髓到皮层的功能情况。通常认为50～500 ms 是中长潜伏期，P60、N75 均是皮层成分，P60 神经发生源偏后，可能与顶叶凸面有关，N75 可能与网状系统非特异性多突触传导系统有关[4]。

3.2 SEP 技术的特点

体感诱发电位技术采用恒流方波电脉冲，强度以引起肉眼可见的手部肌肉轻微收缩为宜。在给予电刺激时，从低刺激强度逐渐增加，以防造成受试者的紧张情绪从而影响检测结果。本研究发现，正常健康受试者正中神经SEP 的刺激电量在10 mA 左右，胫后神经SEP 的刺激电量在20 mA 左右时即可引出清晰的SEP 波形，上肢刺激电量一般低于下肢刺激电量。随着刺激强度的增加，神经束中产生兴奋的神经纤维数越多，而且大直径、快传导纤维优先兴奋，但当刺激强度达到某个阈值，再增加刺激强度，则波幅变化甚微。因此，当SEP 波形恒定后，刺激强度的增加对各主波波幅、峰潜伏期及峰间潜伏期的影响很小，因而说明选用SEP 作为评定认知功能的客观指标是相对稳定。

本研究通过对健康正常受试者行正中神经SEP和胫后神经SEP 检测，发现正常男性较正常女性的SEP 各波峰潜伏期延长，且结果显示个体差异性受年龄因素的影响，这说明SEP 潜伏期和身高、肢长及年龄呈正相关。而体重差异对SEP 各波峰潜伏期的影响较小，因此体重与SEP 的相关性较弱。另外，众所周知温度对有髓神经纤维传导速度会产生影响，因而皮温与SEP周围神经电位N9、N6 呈负相关，而对皮层下电位及皮层电位的影响较小。由于SEP 波幅在正常人中变异也很大，且非正态分布，因此本研究并不将波幅作为研究指标之一。

3.3 轻度认知障碍患者SEP 的特点及规律

3组受试对象中发现，正中神经SEP 及胫后神经SEP 的周围神经诱发电位部分的波形分化佳，潜伏期可，重复性良好。在皮层电位的测定中，正常组及无认知障碍组SEP 波形分化良好，重复性高，峰潜伏期及峰间潜伏期正常，而轻度认知障碍组中大多数受试者SEP 波形分化尚可，重复性尚可，少数受检者出现波形分化欠佳。峰间潜伏期往往提示了脊髓-脑干-皮层中枢体感通路的传导状况，轻度认知障碍患者存在中枢神经峰间潜伏期的延长情况，因此提示其中枢神经传导通路可能存在异常。本研究发现，轻度认知障碍患者中还有1 例出现巨大SEP，目前对巨大SEP的机制研究尚不明确。巨大SEP 的特征性表现是皮质N20 电位波幅异常升高，有研究[5]认为该现象提示皮质兴奋性异常升高。N20 的波幅与年龄呈正相关，但增长并不显著。还有研究[6]提出，巨大SEP 提示传入性中枢抑制神经元损害情况，可能有潜在性的因素影响有关神经结构和皮层之间交互连接和反馈抑制回路，从而导致皮层抑制机能出现障碍，致使发生源的神经元兴奋过度，以致于累及感觉及运动皮层的更多亚单位，引起突触后电位过度兴奋而产生。因此，推测N20 出现高波幅化可能意味着其发生源出现高度兴奋的状态，这可能不仅是皮层自身的兴奋性增强，也许还反映了皮层下传入性投射纤维呈现兴奋性的亢进状态。由此本研究推断轻度认知障碍患者出现巨大SEP 很可能由于神经病理等因素影响皮层抑制功能，这可能也对认知功能的影响有一定相关性。但本研究样本量较小，巨大SEP 的仅占受试人数的3%，对其机制和相关研究还有待完善。

另外通过总结评分、常规神经传导测定及周围神经和脊髓诱发电位，不难发现糖尿病受试者无论有 无轻度认知障碍与正常健康人并无明显差异。而胫后神经中长潜伏期SEP 对糖尿病患者的认知功能更具敏感性，其他皮层电位峰潜伏期虽与正常健康人无差异，但仍有较正常人延长倾向，这可能是轻度认知障碍的潜在危险因素之一，但还有待进一步研究考证。

3.4 SEP 技术的优势及临床意义

结果显示，无周围神经病变的糖尿病患者无论有无轻度认知障碍，周围神经诱发电位及皮层下电位均未受累。无认知障碍的糖尿病患者在正中神经SEP及胫后神经SEP 短潜伏期皮层电位峰潜伏期均未见异常，而在中长潜伏期SEP 中P60、P75 峰潜伏期与正常组比较有差异，说明认知功能评分正常的糖尿病患者的高级皮层功能可能受累。轻度认知障碍的糖尿病患者则在皮层电位峰潜伏期、中枢传导时间均延长，说明可能糖尿病轻度认知障碍患者不但高级皮层功能受累，中枢神经传导通路很可能同样受到波及。两组糖尿病患者比较，轻度认知障碍组的中长潜伏期SEP峰潜伏期均较无认知障碍组延长，提示轻度认知障碍的糖尿病患者的高级皮层功能受损情况较无认知障碍的糖尿病患者明显。

SEP 技术以其稳定性强、敏感性高等优势在临床被广泛应用，而临床对中长潜伏期体感诱发电位的研究相对较少，目前有部分应用于亚临床肝性脑病、惊恐障碍等反映患者精神、心理及高级皮层活动的研究。研究显示，中长潜伏期体感诱发电位技术能更客观地反应中枢神经高级皮层的功能状态，对认知功能的评定存在重要价值。

本研究在选择病例时首先进行常规神经传导检测和MMSE、MoCA 评分检测，并在波幅、速度及评分完全正常的前提下才进行下一步筛选，这是因为本研究希望借助皮层诱发电位对糖尿病患者的认知功能做出早期评定和诊断。研究结果发现，对认知量表评分显示无认知障碍的糖尿病患者，其胫后神经中长潜伏期SEP 显示与正常健康受试者仍有差异，且SEP 不受受试者主观因素的影响，因此提示中长潜伏期SEP技术较量表等其他检测方式对脑功能的评价更具敏感性、客观性，并且无创、重复性好。

综上所述，SEP 技术尤其是中长潜伏期皮层电位对轻度认知障碍患者的认知功能有一定的指向性，比MMSE、MoCA 量表等对认知功能的评定更稳定、更敏感，比影像学等对功能状态的测定更客观，而且操作简便、无创，数据客观、完善，可对脑功能状态进行量化分析。因此，本研究推断SEP 可用于评价认知障碍患者的早期认知功能状态，对发现糖尿病等因素引起的轻度认知障碍的亚临床期有指导意义。但由于本研究样本量较小，在今后的研究中尚需高质量、大样本的临床观察做出进一步证实。