腹膜透析和血液透析对尿毒症合并高尿酸血症患者微炎症及痛风发作的影响

邱紫菡，蒋欣辰，Deepak Bhandari，吴屹哲，华杜鹃，高武，黄金平

（湖北医药学院附属随州医院，湖北 随州 441300）

痛风是由于嘌呤代谢障碍导致高尿酸血症，并由此引起急性痛风性关节炎反复发作的疾病，是一种以自限性和剧烈疼痛为特点的无菌性炎症[1-2]。我国慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者中的高尿酸血症患病率为36.6%～50.0%，随CKD 进展其患病率显著升高，且高尿酸血症是CKD 进展的重要危险因素[3-5]，合并高尿酸血症的CKD 患者痛风急性发作对患者生存质量也有极大的影响。终末期肾病患者体内的微炎症状态是增加患者病死率的重要原因。本研究旨在探讨腹膜透析和血液透析对尿毒症合并高尿酸血症患者痛风性关节炎急性发作的影响，从而为该类患者选择合适的透析方式提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年5月湖北医药学院附属 随州医院尿毒症合并高尿酸血症患者98 例作为研究 对象。其中，男性53 例，女性45 例；平均年龄（52.83± 20.72）岁；透析时间1～5年。血液透析患者51 例（HD组）。其中，男性28 例，女性23 例；平均年龄（53.21± 20.42）岁。腹膜透析患者47 例（PD 组）。其中，男性 25 例，女性22 例；平均年龄（52.35±21.83）岁。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①根据2012年全球肾脏病预后组织（KDIGO）修订的慢性肾脏病定义及分期方法，选取CKD 5 期接受血液透析或腹膜透析患者；②合并高尿酸血症，即男性血尿酸≥7 mg/dl，女性≥6 mg/dl，开始随访时处于痛风性关节炎间歇期；③腹膜透析或血液透析治疗方式未发生变更；④疾病加剧因素已得到有效控制，如电解质紊乱、酸中毒、高血压、感染等；⑤无严重的心、脑、肝及肿瘤病史患者；⑥年龄＞20 岁，＜80 岁；⑦能配合研究治疗者。排除标准：①有肾移植手术史；②有严重心力衰竭等心脑血管疾病；③有严重精神障碍或传染性疾病；④痛风性关节炎发作期；⑤妊娠及哺乳期患者；⑥饮酒及未控制低嘌呤饮食 患者。

1.3 治疗方案

HD 组：患者采用碳酸氢盐透析，低分子肝素钠抗凝，3 次/周，4 h/次，透析血流量为200～270 ml/min，透析液流量为500 ml/min。透析机为AK95 型（瑞典Gambro公司），透析器采用CT-190G空心纤维透析器（美国Baxter 公司），透析器膜面积1.9 m2。PD 组：患者采用PD-2 1.5%或2.5%腹膜透析液（含1.5%或2.5%葡萄糖，广州百特医疗有限公司），交换透析液为6～8 L，3～4 次/d。HD 组与PD 组患者均给予非布司他，40 mg/d 降尿酸，依据病情给予促红素、铁剂纠正贫血、骨化三醇防治肾性骨病及对症支持治疗。

1.4 观察指标及测量方法

纳入所有患者基线资料，包括性别、年龄、透析龄、体重指数、血压、空腹血糖、血尿酸（SUA）、血红蛋白、C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血肌酐水平及尿素清除指数（Kt/V）。所有患者均随访6 个月，每个月测量1 次患者CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α、SUA 的浓度。随访结束后计算每位患者的7次炎症因子及SUA 的平均水平。按照美国风湿病学会（ACR）与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2015年发布的痛风性关节炎的最新诊断标准[6]，统计所有患者在随访期间发生急性痛风性关节炎的例数，根据患者是否有痛风性关节炎急性发作分为发作组（A 组）和未发作组（NA 组），分别比较HD 与PD 组、A 组与NA组间微炎症因子水平。记录随访期间HD 和PD 组各患者急性痛风性关节炎发生的次数，按照其发生次数分为0 次、1 或2 次、3 或4 次、≥5 次4 个等级，比较HD 和PD 组患者急性痛风性关节炎急性发作例数的差异。

应用免疫比浊法测定两组患者血浆样本中CRP（德灵公司CRP 试剂，产品标准号：YZB/GEM0003），用全自动生化分析仪（美国Beckman 公司AU5811）进行分析；采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）检测3组患者血浆样本中IL-1β、IL-6、TNF-α（ELISA 试剂盒，上海船夫生物科技有限公司），用EL×800酶标仪（Bio-TekInstrument.INC）进行分析；采用罗氏Modular DPP 全自动生化分析仪检测SUA、空腹血糖、血红蛋白、血肌酐等指标。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以例表示，比较采用χ2检验，等级资料的比较采用秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入和转归情况

纳入患者98 例，51 例起始使用血液透析，47 例采用腹膜透析。随访期间死亡1 例（HD 组），失访1例（PD 组）。2 例患者均予以剔除。

2.2 基线资料

HD 组与PD 组性别、年龄、透析龄、体重指数、血压、空腹血糖、SUA、血红蛋白、血肌酐、kt/V 指标的基线水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 HD 组与PD 组患者微炎症状态的比较

PD 组各炎症因子平均浓度与HD 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），PD 组各炎症因子平均浓度低，两组患者SUA 平均水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

2.4 A 组和NA 组患者微炎症比较

随访结束后，两组患者平均微炎症因子水平比较，A 组各微炎症因子平均水平较NA 组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者SUA 平均水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.5 HD 组与PD 组患者痛风性关节炎急性发作的比较

随访期间，PD 组痛风性关节炎急性发作次数高于HD 组，差异有统计学意义（Z=-2.551，P=0.011）。见表4。

表1 HD 组、PD 组患者随访前的基线资料（±s）

表1 HD 组、PD 组患者随访前的基线资料（±s）

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表2 HD 组、PD 组7 次平均IL-6、IL-1β、CRP、TNF-α 浓度比较（±s）

表2 HD 组、PD 组7 次平均IL-6、IL-1β、CRP、TNF-α 浓度比较（±s）

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表3 A 组和NA 组患者7 次平均微炎症因子浓度比较（±s）

表3 A 组和NA 组患者7 次平均微炎症因子浓度比较（±s）

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表4 HD 组与PD 组患者痛风性关节炎 急性发作的比较 例

3 讨论

慢性肾衰竭是指由各种原因造成的慢性肾实质损害，不能维持基本功能。尿毒症为慢性肾衰竭的终末期。尿毒症患者普遍存在的微炎症状态是一种机体在微生物、补体、内毒素、免疫复合物等刺激下，表现为全身循环中炎性蛋白、炎症细胞因子升高，继而患者发生各种并发症的非显性炎症状态，是增加终末期肾病病死率的重要原因[7]。慢性肾衰竭微炎症状态的发生机制主要有：①慢性肾衰竭本身可引起免疫应答反应[8]；②慢性肾衰竭患者体内抗氧化物质丢失和谷胱甘肽过氧化酶活性降低，进而导致机体氧化应激增加；③肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统紊乱、脂代谢异常对炎症因子的激活作用[10]；④衰竭的肾脏对炎症细胞因子的清除能力下降。透析是目前治疗慢性肾衰竭尿毒症期的有效方案，可延长患者生存期，减少并发症发生率，且相比肾移植经济压力较低[12]。但不同透析方式对机体微炎症状态影响存在差异，本研究发现，随访6 个月后PD 组各炎症因子平均浓度较HD 组各炎症因子平均浓度低。首先，虽然血液透析被认为是目前临床上清除尿毒症患者体内毒素最佳的治疗措施，但受血液透析器自身孔径大小的影响，其对hs-CRP、TNF-α 及IL-6 等大分子炎症因子清除率较低[13-14]；其次有研究认为血液透析本身与炎症产生关系密切，血液透析时由于血液和透析膜之间的相互作用而引起中性粒细胞活化，从而增加炎症细胞因子（如TNF-α，IL-1β，IL-6）的合成和释放；另外，透析液质量差，污染的透析液回渗到血液室，或中心静脉置管等异物的存在都可引起尿毒症透析患者微炎症状态[15]。而腹膜透析时患者血液不直接与透析液接触，对人体血流动力学影响小，接近超滤状态，对机体大分子毒素有较高的清除能力。

痛风的病理特征是血尿酸水平增高所引起的尿酸盐结晶慢性沉积于关节及关节周围。尿酸盐作为异物触发机体的固有免疫，通过各种细胞因子及炎症细胞的相互协同、诱生等作用，诱发痛风的急性发作[16]。 但本研究中HD 和PD 组、A 和NA 组患者SUA 平均水平无差异，提示该研究中组间痛风发作差异并非SUA 水平差异所致，可能与各组间微炎症因子水平不同有关。由于慢性肾衰竭患者体内大量的IL-1β、IL-6 等炎症因子的表达，机体呈现微炎症状态。而表达的包括IL-1β、TNF-α、IL-6 及IL-8 在内的多种细胞因子，是尿酸盐晶体直接与单核巨噬细胞表面的TLR2 和TLR4 结合，进而通过MYD88 接头分子活化单核巨噬细胞内的多种转录因子如NF-KB 的表达产物[17]，诱发痛风的急性发作。CRP 是在肝脏合成的全身性炎症反应急性期时的非特异性标志物，而血管紧张素Ⅱ对炎症因子起激活作用[10]，因此慢性肾衰竭状态下机体会通过RASS 系统亢进促进CRP 的产生，导致痛风的急性发作。本研究发现无论PD 组或血液透析组，随访期间发生急性痛风性关节炎的患者较未发生急性痛风性关节炎患者体内微炎症因子平均浓度高，说明尿毒症合并高尿酸血症患者痛风急性发作与微炎症状态密切相关；PD 组急性痛风发生率比HD组急性痛风发生率低，说明腹膜透析可降低尿毒症合并高尿酸血症患者痛风急性发作的风险，可能机制为腹膜透析患者体内微炎症状态低于血液透析患者。此外，HD 可迅速降低血尿酸水平，打破机体原有的血-关节腔尿酸平衡及酸碱度平衡，导致沉积于关节腔内痛风石溶解，析出尿酸盐结晶，诱发痛风急性发作[18]。而腹膜透析对血尿酸水平清除较持续平稳，对已形成的痛风石影响程度小。

综上所述，腹膜透析较血液透析能显著降低尿毒症合并高尿酸血症患者体内微炎症状态，从而减轻此类患者痛风性关节炎的急性发作。但由于本研究样本量较少，随访时间较短，结果可能会发生偏倚，目前仍需大样本随机对照研究腹膜透析治疗是否可以改善尿毒症患者微炎症状态，降低尿毒症合并高尿酸血症患者痛风急性发作的风险，改善尿毒症的痛风等合并症，提高患者生活质量。