局限期食管小细胞癌根治性放化疗的疗效及预后影响因素分析

张碧云 王逸君 鹿 红 于大海 程慧斐 赵 迪

原发性食管小细胞癌(small-cell esophageal carcinoma，SCEC)是食管恶性肿瘤的特殊类型，发病率低，仅占食管恶性肿瘤的0.21%。近年来，原发性SCEC发病率逐年增长[1]，因其具有上皮及神经内分泌双重特性，恶性程度高，预后差，确诊时大多已出现远处转移。对于局限期SCEC，目前尚缺乏前瞻性的标准治疗方法[2]。相关回顾性研究[3]认为手术在控制局部病灶方面有优势。随着放疗技术的发展，也有研究[3]显示局限期SCEC放化疗疗效优于手术。目前，关于局限期SCEC的最佳治疗模式争议较大。本文对局限期SCEC患者接受根治性放化疗后的生存情况进行回顾性分析，探讨放化疗对于SCEC的疗效及预后影响因素，以期为该病的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2000年1月至2016年12月江苏省中医院及浙江省丽水市中心医院接受根治性放化疗的38例局限期SCEC患者的临床资料，其中男25例，女13例，发病年龄45～77岁，中位年龄58.7岁；肿瘤部位：食管颈及胸上段8 例，胸中段16例，胸下段14例。38例患者中，22例(57.89%)出现纵隔或胃周淋巴结转移。患者入院主诉以进行性吞咽困难为多(21/38)，其次为胸骨后疼痛不适及上腹痛。

1.2 治疗方法 所有患者均行同步放化疗，放疗方案为：6 mV X线，三维适形或调强放疗，处方剂量50～66 Gy(平均剂量60.2 Gy)，每天1.8～2.0 Gy，每日一次，每周五次，共计25～33次。肿瘤区(gross traget volume, GTV)包括食管病灶及转移淋巴结，临床靶区(clinical target volume，CTV)包括食管病灶及其上下3 cm范围以及转移淋巴结及其周围1 cm，计划靶区(planning target volume，PTV)为CTV外扩1 cm。正常组织限量以剂量体积直方图(dose-volume histogram, DVH)评估[4]。放疗首日开始化疗，予以EP方案化疗：依托泊苷(VP-16,江苏恒瑞制药股份有限公司,H20063247)100 mg/m2(第1～5天)，顺铂(山东齐鲁制药股份有限公司，H20023460)80 mg/m2(第1天)。每3周为一个周期，放疗期间同步化疗2周期，放疗后行2周期序贯化疗。

1.3 观察指标 通过定期门诊和电话随访，记录患者总生存时间(overall survival, OS)、中位生存时间、1年及3年生存率；同时探究影响SCEC患者预后的危险因素。本研究观察时间自2000年1月至2016年12月，自每位患者放化疗开始之日起至死亡事件发生或末次随访时间(第41个月)结束。依据常见不良事件评价标准5.0(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)[2]评价治疗过程中的骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能等不良反应。

2 结果

2.1 随访及生存情况 所有患者均完成放疗计划及4周期化疗，其中6例患者因IV度骨髓抑制在第3、4周期化疗中，依托泊苷与顺铂减量至原剂量的80%。截止2016年12月，随访12.2～41.0个月，平均随访时间(30.4±4.6)个月。38例患者中位生存时间为25.2个月(9.0～41.0月)，1年和3年总生存率分别为75.12%、32.31%。见图1。

图1 38例局限期SCEC患者的生存情况

2.2 危险因素分析 单因素分析结果显示，有无纵隔或胃周淋巴结转移的两类患者3年生存率差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。以年龄(≥60岁=1，<60岁=0)、性别(男性=1，女性=0)、消化道肿瘤家族史(有消化道肿瘤家族史=1；无消化道肿瘤家族史=0)、饮酒史(有饮酒史=1，无饮酒史=0)、纵隔或胃周淋巴结转移(有纵隔及胃周淋巴结转移=1，无纵隔及胃周淋巴结转移=0)为自变量，以SCEC患者随访3年是否生存为因变量进行多因素Cox回归模型，变量筛选方式为最优回归方程方法，结果显示，纵隔或胃周淋巴结转移为SCEC患者预后的独立危险因素。见表2。

表1 影响SCEC患者预后的单因素分析

表2 影响SCEC患者预后的多因素Cox回归分析

2.3 不良反应 放化疗过程中，18例(47.37%)患者出现3～4级粒细胞减少，16例(42.11%)患者出现3～4级血小板减少，12例(31.58%)患者出现3级贫血，经对症治疗后均完成放化疗计划。未出现3级以上放疗相关食管炎，无1例患者出现2级以上心、肺晚期毒性反应。其他治疗相关的毒性反应均较轻微，未出现治疗导致的死亡事件。

3 讨论

SCEC是一种少见的疾病，侵袭性高，多数患者确诊时已出现远处转移。该病预后不佳，治疗手段包括手术、放疗和化疗，采用何种治疗方式为最佳治疗方案，目前尚未形成共识[3-5]。

SCEC和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)有诸多类似之处，SCLC的推荐化疗方案为铂类加VP-16，疗效确切且毒副反应较轻[6]，故本研究38例SCEC患者均采用顺铂和VP-16联合化疗，结果显示，患者中位生存期为25.2个月，1年和3年生存率分别为75.12%、32.31%。Meng等[7]总结国内外多家医院数据，得出SCEC的平均生存时间为21个月，1年和3年生存率分别为74.8%和38.8%。本研究采用同期放化疗+巩固化疗的治疗方案，在较高的治疗完成率基础上，不良反应发生率无明显增加，与之前国内外研究的生存时间类似。

放疗在局限期SCEC患者中能带来较好的生存获益，但SCEC放疗的剂量目前尚无统一标准[8-12]。围绕SCEC的放疗剂量一直有争议，Chen等[13]建议采用60～70 Gy的剂量。在本研究中，放疗剂量为50～66 Gy(平均剂量60.2 Gy)，原发病灶均达到了完全缓解(complete response,CR)或部分缓解(partial response,PR)。基于既往报道[5,14]，剂量低于50 Gy可能较易出现局部复发，较高剂量可能会导致较为严重的不良反应，如严重骨髓抑制、放射性肺炎等。根据前期积累的相关经验，本研究推荐在局限期SCEC患者的根治性放化疗中，放疗剂量需达到60 Gy。

本研究对入组的38例患者性别、年龄、饮酒史、消化道肿瘤家族史及有无纵隔或胃周区域淋巴结转移等多种因素进行Cox回归模型分析，发现发生纵隔或胃周淋巴结转移的SCEC患者和未发生淋巴结转移患者间3年生存率存在显著差异(P<0.05)，进而发现纵隔或胃周淋巴结转移为SCEC患者预后的独立危险因素(P<0.05)。既往研究[15-16]也提示，SCEC患者纵隔和胃周区域淋巴结转移发生率较高，与本研究基本一致。

综上所述，通过放疗联合EP方案化疗治疗SCEC患者取得了较好的生存获益和较高的局部控制率；纵隔或胃周淋巴结转移是判断预后的独立影响因素。但由于本研究入组病例较少，未来仍期待大型多中心、前瞻性随机对照临床试验来进一步加以验证。