中药注射液联合西药治疗成人支气管哮喘急性发作期疗效的网状Meta分析＊

王光耀，洪晓华，赵 媚，许光兰＊＊

（1. 广西中医药大学研究生院 南宁 530001；2. 广西中医药大学第一附属医院 南宁 530023）

支气管哮喘（Bronchial asthma，BA）属于一类异质性病变，其存在如下特征：可逆性气流受限的气道慢性炎症与气道高反应性。BA 为临床中发生广泛的一类慢性呼吸道病变，其临床症状大多为高复发性喘息、胸闷、气急或咳嗽等[1]。目前，我国每年BA 新增数量达3000 万，成人BA 达1.25%患病率，且病死率为1.6/10 万-36.7/10 万[2]。因此，正确评估病情的严重程度、同时及时和有效的给予规范治疗方案是预防与降低哮喘急性发作发生与发展的关键。西医主要采用支气管扩张剂、激素、抗炎、抗感染药物等方法治疗。激素联合支气管扩张剂治疗是目前应用最为广泛的治疗方案，但具有一定的毒副作用。使用激素可导致原有合并的疾病恶化[3]，而支气管舒张剂的过量、单一且长时间应用，可导致BA 病人发生相关副作用，诸如低血钾、心律失衡与骨骼肌震颤等[4]。因此，寻找安全、有效、及时的治疗方案在成人支气管哮喘急性发作期诊疗中的重要性已不言而喻。现代研究证实，CMI 可通过抑制细菌、病毒感染和复制等途径干预成人支气管哮喘的急性发作期，并且达到抑制其发作的频率和缓解其症状的效果[5]。而临床上常多用中药注射剂联合西医常规治疗干预成人支气管哮喘，以期提高临床疗效。目前市面上常见的中药注射剂有十余种，但如何正确选择合适的中药注射剂给临床医生带来巨大的困扰。网状Meta 分析不仅可以对用于治疗同一疾病的十余种治疗方案进行定量化分析，还能够就不同结局指标的优劣概率展开排序，从而在临床上如何选择出最佳治疗方案中给临床医生提供有效的帮助[6]。因此此次研究由网状Meta 分析法辅助，就临床大量应用且对成人BA 急性发作期具备辅助治疗价值的6类CMI的可靠性、有效性展开比较分析，旨在给予临床实践以循证医学支撑。

1 资料与方法

1.1 检索策略

由计算机辅助，进行以下数据库的检索：WanFang、PubMed、VIP、CNKI、Cochrane Library、CBM，手工补充检索广西中医药大学图书馆关于6种中药注射液治疗成人支气管哮喘急性发作期的重要会议集和过刊资料，所有检索的截止时间皆是2019 年3 月。中文检索词：喘可治注射液、喘可治注射剂、喘可治、痰热清注射液、痰热清注射剂、痰热清、黄芪注射液、黄芪注射剂、复方丹参注射液、复方丹参注射剂、细辛脑、细辛脑注射液、细辛脑注射剂、参麦注射剂、参麦注射液、成人、支气管哮喘急性发作期、哮喘急性发作期。英文 检 索 词 ：“Chuankezhi Injection”“Chuankezhi”；“Xixinnao”“Xixinnao Injection”；“Acute Bronchial Asthma”“Bronchial Asthma”；“Huangqi Injection”“Huangqi”；“Adult”；“Shenmai”“Shenmai Injection”；“Tanreqing Injection”“Tanreqing”；“Compound Angelicae”“Compound Angelicae Injection”。

1.2 纳入标准

①纳入对象：同BA 全球倡议指南所示“BA 诊断标准”相符[7]，同时纳入对象皆为年龄已至18 岁的BA急性发作期病人。②干预方案：CMI+西医常规。③对照方式：西医常规。西医常规治疗（支气管扩张剂、激素、抗炎、抗感染药物等）；用药方式（静脉滴注、肌肉注射、穴位注射）均可。④结局指标：就总有效率指标而言，将《中药新药临床研究指导原则》相关标准作为参照[8]，不良反应。⑤研究类型：RCT，也可为半RCT。研究报道具备完备的数据信息。⑥语言：中文与英文。

1.3 排除标准

①病人与成人BA 诊断标准不符，或合并其他重大内科疾病，如心脑肝肾损害；②干预措施为单纯中药注射液、单纯西药注射液、其他类型中成药等，或中药注射液联合其他治疗措施，如针灸、推拿等；③不设置对照组或仅为自身对照；④临床疗效标准不符，或不能转换为二分类变量运算；⑤文章类型不符，如队列研究、动物实验、临床经验等。

1.4 数据提取

在对文献筛选和资料提取的过程中是由2位研究者配合完成，当2位研究者出现意见分歧的时候，会由第3 位研究者介入到里面进行讨论，根据意见设计好的数据提取表文献中的基本信息，包括文章名、作者、发表年份、出处、病例来源、国家、是否多中心、总例数、实验和对照组人数、年龄、病程、干预措施、对照方式、结局指标、不良反应等，同时根据干预方案的编码来整理涉及到的研究。

1.5 偏倚风险评价

借助“Cochrane 系统评价员手册”相关操作，对RCT 偏倚风险展开评估[9]。所涉及的评估指标有“随机方法”“结果评价盲法”“选择性报告”“患者研究者盲法”“分配隐藏”“数据完整性”“其他偏倚”。

1.6 数据分析

采用RevMan 5.3 软件做风险偏倚图，用软件Stata 14、gemtc 软件对数据进行分析。总有效率和不良反应均属于计数资料，效应量的体现形式为“OR”“95%CI”。针对各干预疗法，完成其对比证据网络图绘制工作，若三臂及三臂以上的试验拆分成所有可能组合的两臂。使用节点分裂模型和不一致因子判断网状Meta 分析的异质性和不一致性。绘制所有干预措施的等级图（rankograms），判断各治疗措施的疗效排序的可能性大小。完成比较-校正漏斗图的绘制，同时以此对纳入文献有小样本效应与否展开评估。

2 结果

2.1 文献检索

共检索到1164篇文献。向软件Endnote内导入经各数据库检索所得文献题录，通过该软件查重，得到356篇研究；将筛选所得73篇研究纳入RCT（图1）。

2.2 纳入文献的基本特征

此项研究所纳入的RCTs 合计18 个，半RCT 合计55个，“喘可治注射液”“痰热清注射液”“黄芪注射液”“参麦注射液”“细辛脑注射液”“复方丹参注射液”对应的篇数依次是20、18、13、11、7、5；所涉及成年BA 急性发作期病人总6563 名，其中对照组3218 例，治疗组3109 例。在病程、年龄与病情方面，各研究组间未表现出明显不同。研究涉及的干预措施共7 种，其中各对照组皆行常规西医治疗，治疗组为常规西医联合中药注射剂治疗。在本次所有的研究都进行了报道，保证了治疗措施的有效性，2 个研究[40,70]报告了治疗期间发生的不良反应（表1）。

2.3 纳入文献风险偏倚评价

本研究共纳入73篇文献均使用随机分配原则，其中采用具体随机分配方法的有 18篇[10,17,25-26,29,35,44,47,50-51,55,57,64,66,68,70,75,79]，余 55 篇仅提及随机；采用分配隐藏的有 1 篇[58]；4 篇[14,30-31,58]文献采用盲法，其余未采用分配隐藏或盲法；所有研究数据完整，然皆无同“选择性报告”“其他偏倚”相关的内容。然后，针对已经纳入的73篇文献进行研究，基于Cochrane 的“偏倚风险评估工具”来评估质量（图2）。

图1 文献筛选流程

2.4 网状Meta分析

2.4.1 干预措施证据网络图

证据网络图中点间相连，提示2 类干预疗法间存在直接对比的证据，若未相连，提示原始研究未进行直接对比，可选择网状分析开展间接对比。纳入73个研究，所涉及CMI为下述6类“喘可治注射液”“复方丹参注射液”“参麦注射液”“黄芪注射液”“痰热清注射液”与“细辛脑注射液”。7 种治疗措施治疗成年支气管哮喘急性发作期有效率证据网络显示，都是双臂研究，中药注射剂两两之间比较最多的是喘可治注射液，网络无闭合环形成，无中药注射剂之间的两两直接对比。通过对有效率，数据进行一致性模型（χ2=0.02，P= 0.33）和不一致性模型拟合（χ2= 0.06，P=2.38）的结果，可见本次纳入的73 项研究皆具备一致性（图3）。

2.4.2 总有效率

6种CMI疗效之间各个比较结果的网状Meta分析预测区间图显示：结果常规西医疗法+ 6 类CMI 同对照组（单一西医疗法）就总有效率指标展开直接对比，OR 及 95%CI 分 别 为 3.99（2.90，5.47）、3.18（2.29，4.44）、2.80（1.98，3.95）、5.24（3.33，8.24）、5.54（2.18，14.05）、3.18（1.91，5.29）效果相较对照组皆表现出明显优势，且具备显著不同表现；6 类CMI+常规西医疗法间对比，间接对比常规西医疗法+ 参麦注射液、常规西医疗法 + 黄芪注射液，OR 值等于 1.87，95%CI 则是（1.06，3.31），可见在疗效方面，相较后者，参麦注射液表现出显著优势；其余CMI 间皆未表现出明显不同（图4）。

2.4.3 CMI 辅助治疗成年支气管哮喘急性发作期的疗效排序

用贝叶斯方法对6种CMI治疗成年支气管哮喘急性发作期的疗效排序，等级1 最好，等级7 最差。在成年BA 急性发作期治疗有效率的概率方面，由高至低的次序是：参麦注射液联合西医常规治疗（Rank1概率0.63）＞复方丹参注射液联合西医常规治疗（Rank1 概率0.20）＞喘可治注射液联合西医常规治疗（Rank1 概率0.12）＞细辛脑注射液联合西医常规治疗（Rank1 概率0.02）＞痰热清注射液联合西医常规治疗（Rank1 概率0.01，Rank2 概率0.06）＞黄芪注射液联合西医常规治疗（Rank1概率0.01，Rank2概率0.05）＞西医常规治疗（Rank1概率0）（图5）。

表1 纳入文献基本特征

续表

图2 风险偏倚

图3 网状Meta分析干预措施

图4 7种干预措施治疗成年支气管哮喘急性发作期有效率的预测区间图

图5 7种CMI治疗成年支气管哮喘急性发作期总有效率的概率排序图

2.4.4 小样本效应检测

对纳入的73 个研究涉及7 种干预措施制作小样本效应评估绘制比较-校正漏斗图，以识别干预网络中是否可能存在小样本效应。结果显示在各项研究中有效率对称分布在垂直线X=0 周围，如此可证实有效率的研究中无小样本效应。发表无明显偏倚（图6）。

3 讨论

对于BA 所属中医范畴，多认为是“喘证”“哮病”“本虚标实”的病机贯穿于其整个发病转归的过程，即使在发作期亦有“本虚”的存在，其中肺、脾、肾俱虚在哮病的发病机制中尤为重要[84]。临床中常用6 种常用CMI 辅助治疗支气管哮喘取得一定的疗效，但中药注射剂临床安全性集中监测研究的系统评价为临床使用中药注射剂提供了安全保障[85]。复方丹参注射液里面主要是通过对降香和丹参中的原儿茶酸和原儿茶醛进行提取形成主要的成分。双方皆具备改善肺部微循环、镇痛与抗炎、快速祛痰、使细支气管平滑肌痉挛减缓的功能，由此达成平喘止咳目的[86]。参麦注射液所含成分以原人参二醇型、多糖、原人参三醇型与麦冬皂苷等为主，这些成分皆提取自麦冬与红参，能够通过清除自由基、增加钙内流、抗脂质过氧化及减少肺组织细胞中的中性粒细胞浸润，从而缓解呼吸系统疾病对肺组织的损伤[87]。喘可治注射液主要成分是从巴戟天、淫羊藿中提取出的糖类及多种无机成分，可通过提高机体的免疫功能，以减少组胺引发的哮喘次数[88]。痰热清注射液内主效成分是黄芩、熊胆粉、连翘、金银花与山羊角等，作用为抗菌、化痰、止咳与抗病毒等[89]。黄芪注射液的作用为提升机体免疫力、抑菌、下调血压、抵御应激反应等[90]。细辛脑注射液的有效成分以石菖蒲为主，能够提升气管纤毛运动活动，以及使T 细胞增殖性减弱，可使气道嗜酸性粒细胞炎性活动减弱，从而实现对速发BA的有效抑制[91]。以上CMI 均具有解痉平喘作用，同时并无明显的毒副作用和耐药性，可完善临床常规西医治疗支气管哮喘的不足。

图6 7种干预措施治疗成年支气管哮喘急性发作期有效率的比较—校正漏斗图

既往多项系统评价已表明中成药辅助治疗支气管哮喘可以有效提高临床疗效，但缺乏对不同CMI 之间直接比较的研究[92-95]。这可能导致临床医生无法正确的对中药注射液的治疗效果做出判断，以致难以选择出治疗支气管哮喘的最佳治疗方案，同时也不利于对中药注射液的推广应用。因此，此次研究由网状Meta 分析辅助，对比各类CMI 用于成人BA 辅助治疗的临床疗效，为CMI 的临床实践与疗效评估给予循证医学支撑。

通过此次研究可知，6 类CMI 同对照组在总有效率方面皆存在显著不同表现，在6类CMI间，间接对比参麦注射液、黄芪注射液的结果显示双方存在显著不同表现，其余CMI 间皆未见明显不同。在总有效率的概率方面，由高至低的次序是：复方参麦注射液+ 常规西医疗法、丹参注射液+ 常规西医疗法、喘可治注射液+ 常规西医疗法、细辛脑注射液+ 常规西医疗法、痰热清注射液+ 常规西医疗法、黄芪注射液+ 常规西医疗法、常规西医疗法。由此可见6 种CMI 在常规治疗基础上均能在提高临床有效体现出优势，最具CMI 治疗潜力的疗法为参麦注射液+常规西医疗法。成人支气管哮喘病程多较长，中医提出久病必虚，BA的主要病位是肺，同时受到脾肾影响，因此不断复发会导致相关脏器（包括肾、脾与肺等）受损。而急性发作时，多表现为邪实和正虚并见，虚实夹杂[96]。西医的常规治疗方式主要是通过抗感染、解痉平喘进行治疗，可有效祛其邪，配合予扶正为主的中药注射剂，从而实现攻补兼施，扶正、祛邪兼具目的。这可能是参麦注射液联合常规西医治疗成人支气管哮喘的效果最好的原因。

综上所述，6 类CMI 皆可于常规西医疗法基础上增强成人BA 急性发作期的治疗效果，且均无严重的不良反应。基于概率排序能够发现，复方参麦注射液最具显著性，丹参注射液次之，之后是喘可治注射液，再者依次是细辛脑注射液、痰热清注射液，黄芪注射液。本研究也存在一定不足，如纳入原始研究全部是中文文献，大多是半随机对照试验，方法学质量不相一致等均对研究结论存在一定的影响；因此，谨慎看待排序结果，尚需高质量的RCTs 予以验证，为临床应用CMI辅助治疗成人BA急性发作期给予循证支撑。