Ⅰ/Ⅱ期鼻腔累及与鼻腔未累及上呼吸消化道自然杀伤T细胞淋巴瘤的临床特征和预后比较

王天 田姝 丁浩

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科 上海 200031)

结外鼻型自然杀伤T细胞淋巴瘤(extranodal nasal-type natural killer T cell lymphoma, ENKTCL)是WHO淋巴瘤分类中独立的病理类型。上呼吸消化道(upper aerodigestive tract, UADT)是结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤最常见的原发部位，绝大多数发生于鼻腔和韦氏环。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤在西方国家很少见，但是在亚洲和南美洲相对多见。中国NKTCL发病率占全部淋巴瘤11%～14%，占外周血T细胞淋巴瘤47%～55%[1-3]。不同原发部位的ENKTCL在预后方面的差异，提示该病可能存在较大的内在异质性，针对不同原发部位ENKTCL，可能需要采取不同的治疗策略[4]。放射治疗(简称放疗)在早期ENKTCL的治疗中有着重要的作用[5]。CLCG多中心数据库的分析结果显示，在早期NKTCL中，风险分层治疗可取得很好的效果[1]。

ENKTL根据原发部位不同可分为鼻NK/T细胞淋巴瘤(nasal NK/T cell lymphoma)和NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(NK/T cell lymphoma，nasal type)，或者上呼吸消化道NK/T细胞淋巴瘤(upper aerodigestive tract NK/T-cell lymphoma ,UNKTL)和非上呼吸消化道NK/T细胞淋巴瘤(extra-upper aerodigestive tract NK/T-cell lymphoma, EUNKTL)。2种分类法均发现所分2组间有明显不同的临床特点和预后，其中，鼻NK/T细胞淋巴瘤和UNKTL预后更好[6]，可见ENKTL的发病部位是决定临床预后好坏的重要因素。近年来一些研究对发生于鼻腔、鼻咽、口咽等部位的ENKTL进行细分，试图从病变侵犯部位或病变原发部位找出预后的相关因素，但得出的研究结果并不一致[6-8]。造成不同结论的原因较多，对于病变原发部位和侵犯范围的理解判断是其中重要原因。本文回顾总结2006年1月～2012年6月本院病例，将病灶位于鼻咽、口咽、软硬腭等，无鼻内镜手术史，经过临床检查和影像学检查判断有无鼻腔累及，同时将1年内有鼻腔病变进行过鼻内镜手术的患者也划归为有鼻腔累及。希望能找出鼻腔累及与否对其临床特征、预后及失败模式等方面的影响，为改进临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2006年1月～2012年6月，我科连续收治的211例Ⅰ/Ⅱ期初治ENKTL患者，所有病例均经我院病理科确诊，细胞学形态以及免疫组织化学特点符合NK/T细胞淋巴瘤(根据WHO淋巴瘤诊断标准)。

1.2 治疗方法 治疗前，所有患者进行胸腹部和盆腔CT、骨髓穿刺或活检排除头颈部以外累及。除了常规体格和实验室检查外，患者还接受鼻腔、鼻咽、喉及喉咽的内镜检查和头颈部CT或MRI。计算PINK评分。

化学治疗(简称化疗):根据病情及患者一般状况由主治医师决定采用单纯根治性放疗或化疗联合根治性放疗。化疗方案均为CHOP方案(环磷酰胺+比柔吡星+长春新碱+泼尼松龙)，每3周为1个化疗周期。化疗采用三明治法结合放疗，一般放疗前采用1～2个疗程化疗，放疗后完成剩余化疗。总化疗疗程一般为3～6周期，中位化疗周期为4程。

放疗技术及靶区:采用三维适形放疗技术，放疗采用6MVX线外照射。患者取仰卧位, 含口塞压低舌体,热塑面膜固定。肿瘤局限于一侧鼻腔，未侵犯邻近器官或组织结构时，射野靶区包括双侧鼻腔、双侧筛窦、硬腭和同侧上颌窦。肿瘤超出鼻腔时，靶区应扩大至受累的邻近器官或结构。如果原发肿瘤邻近后鼻孔，照射野应包括鼻咽。原发灶常采用一鼻前野与一患侧耳前野加45°楔形滤片的两野技术，双侧鼻腔受累时采用一鼻前野与双侧耳前野(侧野各加30°或45°楔形滤片)的三野技术，根据肿瘤部位可略有不同。如有皮肤侵犯，该处面罩外放置0.5 cm厚的等效组织补偿物。由于侧野受到眼球角膜或晶状体的剂量限制，前组筛窦须选用适合能量的电子线(8～12 MeV)做剂量补充。ⅠE期未累及鼻咽，不做颈淋巴结预防照射。若侵犯鼻咽，靶区应包括整个韦氏环，且行颈淋巴结预防照射；ⅡE期在原发病灶和受侵器官或结构照射时，需同时做双颈照射。这时射野常采用双侧面颈联合野，有鼻腔累及时，加照鼻前野。照射36～40 Gy后，面颈联合野后界避开脊髓，颈后部用电子线(8～10 MeV)做剂量补充。原发灶根治性照射剂量50～54 Gy，1.8～2.0 Gy/f，1次/d，每周5次。颈部预防剂量45 Gy。

治疗结束后2年内，每3个月随访1次，2年后每半年随访1次。随访内容：体格检查，鼻腔、鼻咽或喉咽镜检查，头颈部CT检查，胸腹、盆腔CT检查，以及血液生化指标检查等。观察指标主要为总生存期、失败模式和死亡原因。总生存期定义为从放疗开始至末次随访或死亡的时间。

1.3 鼻腔累及UNKTL和鼻腔未累及UNKTL的定义 依照Ann Arbor分期标准，所有颈部淋巴结受累均为Ⅱ期，2个不相连续病变灶定义为Ⅱ期。将病灶位于鼻咽、口咽、软硬腭等，无鼻内镜手术史，经过临床检查和影像学检查无鼻腔侵犯者归于无鼻腔累及的UNKTL；凡有鼻腔累及者均归于鼻腔累及的UNKTL，同时将1年内有鼻腔病变进行过鼻内镜手术的也划归为鼻腔累及的UNKTL。累及鼻腔的UNKTL按照病变范围细分为局限于鼻腔、鼻腔外侵犯1个部位、2个部位、3个部位和≥4个部位。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。采用Kaplan-Meier法分析总生存期。组间生存率比较用Log-rank检验，采用 COX 模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 211例患者中鼻腔累及的UNKTL共189例，其中ⅠE期164例、ⅡE期25例，颈部淋巴结受累23例；鼻腔未累及UNKTL 22例，ⅠE期15例、ⅡE期7例，颈部淋巴结受累7例。鼻腔未累及患者中8例同时累及鼻咽、口咽，2例同时累及鼻咽、硬腭，1例同时累及口咽、软腭，3例累及口咽，6例累及鼻咽，1例累及眼眶，1例累及鼻背。患者临床特征及治疗情况见表1。男性154例(73%)、女性57例(27%)；年龄16～81岁，平均52岁，其中56例(26.5%)年龄>60岁。211例患者中49例(23.2%)予以单纯放疗，162(76.8%)例予以放疗联合化疗。PINK评分0分者155例，1分者56例。

表1 211例ⅠE/ⅡE期 UNKTL 患者的临床特征(n/%)

2.2 生存情况 最后随访日期为2018年10月，中位随访92.7个月(76.9～124.9个月)。211例患者的生存分析显示，5年总生存率(overall survival，OS)为72.1%。生存曲线见图1。

2.3 预后因素分析 单因素分析结果显示：是否年龄>60岁、是否鼻腔累及和PINK评分是OS的影响因素。年龄≤60岁患者的5年OS为77.1%，年龄>60岁患者的5年OS为59.3%。鼻腔累及患者的5年OS达75.5%，非鼻腔累及者的5年OS仅42.9%。PINK评分0、1分者5年OS分别为77.1%和59.3%。未发现其他临床特征与OS之间有相关性(表2)。COX多因素分析提示，是否年龄>60岁、病灶鼻腔原发与否为独立预后因素(表3)。

图1 Kaplan-Meier法对211例患者的生存分析

表2 211例患者5年OS的单因素预后分析结果

表3 211例患者生存的COX多因素预后分析结果

2.4 2组生存分析及临床特征比较 鼻腔累及的UNKTL 5年OS为75.5%，而鼻腔未累及的UNKTL 5年OS仅为42.9%，见图2。

2组在年龄、性别及B症状无区别，在分期上鼻腔未累及UNKTL有高于鼻腔累及UNKTL的趋势，在颈部淋巴结受累和治疗方式上有明显差异(表4)。

图2 鼻腔累及与鼻腔未累及患者生存分析曲线

表4 鼻腔累及与鼻腔未累及患者的临床特征对比

3 讨论

ENKTCL常侵及上呼吸消化道，主要表现为面中线组织的进行性坏死，也可发生于皮肤、胃肠道、睾丸、唾液腺等部位。早期(Ⅰ/Ⅱ期)患者多采取放疗或放化疗联合的综合治疗，晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者主要采用全身化疗。近年来，随着放疗技术的发展及以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案的应用，其疗效有了一定的提高，但预后仍不佳。相当一部分早期病例在病程中快速进展死亡，报道中的5年OS为50%～90%，反映出这部分人群巨大的异质性。在早期病例中为进一步区分患者，需要研究新的预后因子，以进一步指导风险分层治疗。

最初ENKTL根据病变发生于鼻腔和鼻腔外，区别称为鼻NK/T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，并且认为两者之间存在较大的预后差异。随后部分学者[6]提出UNKTL的概念，将发生于鼻腔外如鼻咽、口咽等邻近部位的ENKTL一并对待，以区别于发生于全身皮肤、胃肠道、睾丸的ENKTL，这两者不仅在临床特征、预后有区别，对于治疗模式也有指导意义，这一分类方法被普遍接受。随着研究样本的增大，有学者再做细分试图从病变部位找出与预后相关的因素。Deng 等[5]将NK/T细胞淋巴瘤根据病灶是否超出鼻腔侵犯邻近器官或结构的Ann Arbor Ⅰ期病例划分为局限ⅠE期(limitedⅠE)和超腔(或广泛)ⅠE期(extensiveⅠE)，根据这一改良分期，局限ⅠE期5年OS和无进展生存率(progression-free survival, PFS)分别为82%和80%，而超腔(或广泛)ⅠE期5年OS 和 PFS 分别为75%和45%，PFS差异有统计学意义。Li等[7]在2009年总结了240例Ⅰ/Ⅱ期NK/T细胞淋巴瘤患者(其中原发鼻腔145例，占60%；原发韦氏环95例，占40%)，发现两者在临床特征、对治疗的反应、预后影响因素和失败模式等方面差异均有统计学意义。原发韦氏环NK/T细胞淋巴瘤在Ⅱ期、颈部淋巴结受侵、治疗前乳酸脱氢酶(LDH)水平和IPI评分等方面均较高，2组5年OS(67%和65%)和5年PFS(56%和47%)相似，甚至ⅡE期原发韦氏环组预后好于ⅡE期原发鼻腔组。然而2013年有研究[9]发现，273例Ⅰ/Ⅱ期NK/T细胞淋巴瘤患者(其中原发鼻腔209例，占77%；原发韦氏环64例，占23%)，原发韦氏环中ⅡE期和有B症状者显著增多，原发鼻腔5年PFS则高于原发韦氏环者(46.7%∶25.8%，P=0.019)；5年OS有高于原发韦氏环者的趋势(57.0%∶39.0%，P=0.062)，因此他认为原发韦氏环NK/T细胞淋巴瘤预后更差。2016年Niu等[10]回顾分析了215例就诊于中山大学肿瘤防治中心的早期ENKTCL患者，其中如果病灶大部分累及鼻腔及鼻腔周围解剖结构被定义为鼻腔原发，病灶大部分位于鼻腔以外被定义为鼻外ENKTCL。170例原发鼻腔的患者，5年OS为68.2%；45例鼻外原发的患者，5年OS为46%，2组差异有统计学意义(P=0.03)[10]。

我们对此有不同诠释。事实上，由于鼻腔和韦氏环的解剖部位毗邻，位于鼻腔后部及后鼻孔的病变往往累及鼻咽或口咽。由于ENKTL特殊的临床特点，同时累及鼻腔和其他部位的疾病应该归类于鼻腔起源似乎更为合理，而不依靠病变范围大小，只有经影像学及临床检查无明确鼻腔病变者才能被认定为非原发鼻腔(或鼻腔未累及)的UNKTL。我们认为，造成其预后结果不同的原因是将原发鼻腔累及韦氏环错误归类为非原发鼻腔造成的。本研究将非鼻腔起源UNKTL定义为经过仔细临床及影像学检查未发现鼻腔病变者，同时由于近年来鼻内镜手术日益广泛，许多患者在较低级医院进行鼻内手术但没有做严格的病理检查。考虑这一因素，将1年内鼻内镜手术史患者也归类于原发鼻腔(或鼻腔累及)的UNKTL ，因此本组中非原发鼻腔(鼻腔未累及)的UNKTL判断较为严格，比例较低，仅占22例(10%)，也更为合理，也符合我们在临床工作中所接触到的。有研究[11]也将非鼻腔起源(或鼻腔未累及)的NK/T细胞淋巴瘤单独列出，仅占14.9%，与本组数据相近，但他未能发现预后及临床特点不同的结论，可能是由于其病例总数较少(47例)，非鼻腔起源病例数较少(7例)，无法发现有效统计的缘故。

作为一种罕发病种，ENKTL缺乏大样本临床试验研究，故尚无最佳治疗策略。很多研究探讨了不同的治疗方案，包括单纯放疗、同步放化疗及序贯放化疗的临床疗效，但由于入组的研究病例数量少且治疗差异性大，使得这些结果均有一定局限性。既往研究显示，绝大部分低危病例单纯放疗后即可获得治愈，提示可对其省略化疗，从而避免某些严重的化疗毒性。而另一方面，进展期患者的疗效仍然不佳，治疗失败和死亡常见[1,12-13]。对于Ⅰ/Ⅱ期的ENKTL，在多数报道中，放疗联合化疗的治疗方法使患者的3年DFS和OS分别在70%和80%以上，因此成为目前临床主流方案[5，14-15]。本研究211例发生于上呼吸消化道的ENKTL患者，时间跨度6年，治疗模式基本相同，即采用以放疗为主的手段(单纯放疗49例和放化疗联合162例)。由于ENKTL对于蒽环类药物抵抗已成共识，大多数NK/T细胞淋巴瘤表达多重耐药基因的mRNA及其表达产物P-糖蛋白(Pg-P),使细胞因此产生多重耐药性，致以蒽环类药物为主的CHOP或CHOP样化疗方案的完全缓解(complete response, CR)率为25%～50%，5年OS为0～34%。目前不受多重耐药影响的抗肿瘤药物如左旋门冬酰胺酶、吉西他滨等药物在NK/T细胞淋巴瘤患者中应用报道越来越多，无论是CR率或是OS、PFS均较CHPO或CHOP样化疗方案显示出更好的疗效[16]。自2012年6月起本机构已经更改了化疗方案(不在本研究讨论中)，但本组2012年6月以前的化疗患者均采用CHOP样方案(CTX+THP+VCR+Pred)三明治结合放疗，因此本研究患者在治疗模式上具有很高的一致性，有效避免了较多的干扰因素。所有病例接受50 Gy以上放疗剂量，基本采用3DCRT。但是同时我们也发现，本组所有病例均以放疗起始时间作为研究起点，客观上存在主观选择患者的问题，会排除因高热、体力状况差、血液检查(白细胞低、肝功能异常等)不适合放疗的患者，不可避免剔除起病急、病情迅速恶化、CHOP诱导化疗后未缓解病情的病例，使得疗效相对较高。

本研究通过对UNKTL中鼻腔累及和鼻腔未累及者进行进一步梳理细分发现，虽然Ⅰ/Ⅱ期UNKTL建议以放疗为主的治疗原则，但鼻腔未累及者存在着现有治疗手段预后差的现状，建议放疗的同时应该需要更多的化疗干预和更有效的化疗方案。 本研究是以放疗作为主要治疗手段治疗Ⅰ/Ⅱ期UNKTL，在鼻腔累及的UNKTL取得了乐观的预后，进一步说明放疗的地位。本组单纯放疗和联合放化疗的预后无显著差别，但并不能就此否认化疗的有效作用，可能与蒽环类药物抵抗有关。我们同样可以发现，2组数据在B症状的不平衡，说明更多发热患者需要通过化疗缓解症状才能开始放疗。综上所述，本组所有病例均以放疗起始时间作为研究起点，不可避免剔除不适合放疗的病例，存在病例选择的偏倚。目前非蒽环类化疗联合IMRT放疗已经成为Ⅰ/Ⅱ期UNKTL治疗的共识。