针对早期帕金森病视觉障碍的临床眼部检查

张晨晨 赵婧 郑雅娟

(吉林大学第二医院眼科中心青光眼科 长春 130041)

帕金森病(Parkinsons disease，PD)是发病率位居第2的神经系统退行性疾病，仅次于阿尔茨海默症，好发于50岁以上中老年人。PD以黑质多巴胺能神经元的变性、缺失和路易小体的形成为病理改变，损害锥体外系引起以静止性震颤、肌强直和运动迟缓为代表的运动障碍症状。目前 PD因起病隐匿、特征性主诉少，缺乏可靠、特异且灵敏的检查指标，在临床上诊断率低，易误诊而耽误病情，严重降低患者生活质量。随着中国老龄化的加速，不仅影响家庭生活，更增加社会负担。随着对PD研究的逐年深入，以视觉障碍、嗅觉障碍和睡眠障碍等为代表的非运动症状逐渐成为研究的热点。近年来，神经眼科学的诸多研究发现，PD人群在早期表现出一系列视觉障碍症状，如干眼、眨眼减少等[1]。横向上，提示视觉障碍对早期PD的诊断具有一定的临床意义；纵向上，视觉障碍症状随PD病情的进展逐渐加重，提示其还可标志疾病的进展分期。故PD患者的视觉障碍对早期诊断、病情评估、科学研究等方面都有不容小觑的价值。本文旨在归纳早期PD视觉障碍的具体表现及其对应的眼部检查，以期对早期PD的诊断提供新思路。

视觉障碍作为PD患者临床上一种常见的非运动症状[2]，由视功能障碍、电生理损害、生理解剖结构损害及视觉传导通路损害4大类构成。

1 视功能障碍

1.1 视力 PD患者的视力下降十分常见，随疾病的进展视力减退更为严重[3]，提示也许可作为PD病情进展的辅助监测指标之一。除此之外，在低对比度时，视力下降尤其明显[4]。由于视力检测需要患者具有一定的理解和配合能力，而PD患者多以老年群体居多，理解配合较差；同时高龄化既可引起与年龄老化相关的眼部疾病(如白内障等)，造成患者视力下降，在正常衰老过程中出现的老花眼及视网膜老年退行性改变也可造成患者的视力下降，故仅通过视力下降对早期PD进行诊断可致假阳性率升高。现常用的通用国际标准视力表检查对高龄PD患者而言，所得结果误差较大。用于儿童视力检查的HOTV字母视力表，因其操作方便，具有可测性、可重复性和有效性，对PD患者的视力检查更具准确性和客观性，建议在临床推广使用。综上所述，视力检查可辅助其他眼科检查。当排除眼部疾病及其他混杂因素影响后，仍存在视力下降，可考虑视网膜多巴胺能神经元缺乏，眼球运动异常及眨眼频率减少所致。

1.2 色觉 PD患者早期一般会出现色觉损害。近1/5的PD患者表现对颜色刺激的识别和辨别能力下降，伴色彩融合时间缩短。随着PD患者高级运动功能的损害加重，色觉损害程度亦会加重[5]，考虑色觉检查可作为早期PD诊断的评判依据之一，并且在PD病情进展监测中也许发挥一定的作用，表现为PD病情的进展将导致更为严重的色觉损害。现阶段色觉检查主要通过Farnsworth-Munsell 100色棋和Lanthony 15色棋检查PD患者的颜色辨别力。有学者[2]对相关文献行回溯性分析，发现PD患者的色觉损害特点为红、绿色谱的损害,年龄因素则导致黄、蓝色谱的色觉损害，可以与PD鉴别。

1.3 视野 PD患者存在视野缺损，且在早期已出现与年龄老化无关的视野光敏感度下降，并随PD病情进展逐渐下降，最终导致视野缺损的进一步加重。对PD患者的视野图行回溯性分析，提示约24%的PD患者出现类青光眼的视野缺损[6]。Lai等[7]提出，老年PD患者与非PD老年患者比，前者患青光眼的可能性更大。以上发现为PD和青光眼关联性的深入研究提供了新思路，也提示可将视野检查作为早期PD诊断的重要手段，视野缺损程度的加重多考虑为PD病情的进展。现在临床上普遍使用的视野计为 Octopus 视野计或 Humphrey视野计,以上2种视野计在眼部检查时均需患者具有一定的视力和理解、配合能力，而PD患者多以老年群体为主，常伴有视力较差，理解力差和由于自身运动障碍导致的配合不佳等，导致视野检查的客观性欠佳，故视野检查对早期PD的诊断意义还需更系统、全面的研究。

1.4 眼球扫视运动及眼球平稳追踪运动 眼球运动极其复杂，受基底节的控制。PD患者基底节区域多巴胺能神经元减少，导致眼球运动异常，眼震电图上表现为扫视速度减慢，反应时间延长，准确度降低[8]。眼球平稳追踪运动(smooth pursuit eye movement, SPEM)指人眼跟踪平稳运动的目标，此目标的影像始终保持在视网膜中央凹处的慢速眼球运动。据文献[9]报道，PD患者SPEM增益值(测试者眼球追踪速度与靶点速度的比值)较正常人明显降低。同时PD患者早期主要表现为以反向扫视[10]为代表的复杂性扫视运动异常，而反射性扫视在PD早期被保留，随疾病进展在后期逐渐明显[11]，提示眼球扫视运动异常的不同改变与PD病情进展有关[12],故眼震电图检查也许可监测PD病情进展。眼震电图检查具有非侵入性、重复性高、测量简单等优点，能客观评估PD患者视觉障碍情况。将扫视和SPEM等不同类型眼球运动出现的异常进行比较，不仅有助于早期PD的诊断，提示病情进展趋势，还可将PD与其他运动障碍疾病和神经退行性疾病进行鉴别[13-15](表1)。但目前对该研究的随访例数不足，尚需行大样本量的临床研究以得出确切结论。

表1 眼球运动异常与PD及相关疾病的鉴别

注：+代表眼球运动存在异常，+/-代表眼球运动存在争议，空白代表尚无明确临床研究结果。

1.5 眼球震颤与眼球会聚 通过眼震电图检查还可发现PD患者出现眼球微颤总频率下降。眼球会聚幅度下降，进一步还可出现眼动受限，且垂直方向上受损程度比水平方向上更重。眼球会聚幅度下降过大还可导致复视[16]。眼球震颤和眼球会聚可联合扫视运动和SPEM，共同帮助鉴别PD与其他运动障碍疾病和神经退行性疾病，有助于早期PD的诊断。

1.6 瞬目反射及眨眼频率 正常人的瞬目反射可随连续的刺激形成反射习惯而减少，但PD患者的瞬目反射不会随重复刺激的次数增加而消失。同时PD患者眨眼频率下降，反映多巴胺神经元的丢失[17]。眨眼频率下降还可使PD患者呈现呆滞面容[1]，导致泪膜异常、干眼和视力下降。通过观察患者瞬目反射及眨眼频率可辅助其他眼科检查方法，对早期PD诊断有一定提示作用。

1.7 瞳孔反应 现常用快速视频(263帧/s)瞳孔测定仪检测PD患者瞳孔反应。PD患者瞳孔直径在光适应后较正常人明显增大，暗适应检测则无明显差异[18]。PD患者的光反射检查表现为瞳孔反应潜伏期和瞳孔恢复时间延长，瞳孔收缩幅度减小[1]，提示PD患者存在自主神经失衡。瞳孔反应检测成本低廉、简单无创，对导致记忆和认知障碍的胆碱能缺陷敏感，可考虑作为早期PD的诊断标准之一。

1.8 对比敏感度 对比敏感度(contrast sensitivity, CS)是指在不同明暗背景下分辨视标的能力 ,取决于被检查者是否具备良好的视觉和神经信息传导通路。部分PD患者在E视标检查时出现CS下降的情况，尤其是在中高空间频率条件下。PD患者的CS损害多具有空间频率选择性、时间频率选择性和方向选择性的特征。部分PD患者出现持续性CS下降不仅标志PD病情进展，还可导致视力下降[19]。由于健康的老年人也会出现高空间频率的CS下降[20]，故单以CS下降作为早期PD的诊断依据，假阳性率过高。为减少年龄因素的混淆，Ming等[21]提出将CS和眼球运动组合成一组综合检测指标，以更加全面、客观和准确地检查PD患者的视觉障碍,提高早期PD诊断的准确性。

1.9 视幻觉 数据显示，在以左旋多巴和多巴胺能受体激动剂治疗的PD患者中,出现视幻觉的比例高达30%～60%[22]，故有学者认为，视幻觉可能是多巴胺能药物治疗PD引起的副作用。但对大量PD患者行回溯性分析，40%的PD患者在检查前3个月即出现视幻觉[23]，表现为白天嗜睡、严重的认知缺陷、对感觉刺激的曲解和妄想，说明药物因素与视幻觉之间的关联尚存在争议。虽然PD与视幻觉的关联尚不明了，无法作为早期PD诊断的直接依据，但有轻度视幻觉的PD患者抑郁评分高于无视幻觉PD患者，提示随着心理障碍的不断加重，PD患者致残倾向增加，须引起临床医师的高度重视。

2 电生理损害

2.1 视网膜电图和图形视网膜电图 视网膜电图(electroretinogram, ERG)是视网膜受光刺激产生的综合电反应,不仅能分层定位视网膜病变，还能将视锥细胞、视杆细胞系统的功能变化分别记录。PD患者的ERG在不同光照条件下均表现出“b”波振幅下降[24]，且随病情加重下降幅度明显，也许可监测PD的病情进展。图形ERG(pattern ERG， PERG)除表现有“b”波振幅下降外，还出现P50潜伏期延长[25]。由于ERG和PERG检查定量、稳定，不易受药物影响，因此除了对早期PD诊断有积极意义，对PD进展分期的预测也优于帕金森病评定量表。

2.2 视觉诱发电位 视觉诱发电位(visual evoked potential, VEP)是视网膜受到闪光或图形刺激后，在视觉中枢诱发出的生物电，反映视网膜、视路、视觉中枢的情况。PD患者较正常人VEP潜伏期明显延长，且病程越长、病情越重，潜伏期延长越明显，提示PD 患者中枢视觉通路功能受损[26]，推测通过VEP潜伏期延长的时间变化一定程度上可监测PD病情进展。由于单纯VEP检查主要反映患者图形视觉的改变，ERG检查可以测定视网膜各层细胞对光刺激的反应，两者结合可避免单项检查的局限，更全面客观提高早期PD诊断的准确性，对PD患者的病情评估更有价值[27]。

3 生理解剖结构损害

视网膜是中枢神经系统在脑外的延续，对某些疾病而言，视网膜的改变可能先于脑组织的病变。光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)作为一种无创、灵敏、体外非接触性的成像技术，可在视网膜组织结构改变的早期精确定位视网膜病变层次。利用OCT技术扫描PD患者眼底视网膜形态结构，使定量监测视网膜形态、结构变化成为可能，近年来在神经眼科学领域广泛应用。

3.1 视盘周围视网膜神经纤维层厚度 目前OCT检查虽无统一的视网膜靶点，但许多学者已发现，PD患者在包括视盘周围视网膜神经纤维层(peripapillary retinal nerve fiber layer, pRNFL)和黄斑区在内的不同区域均可见视网膜厚度变薄。Inzelberg等[28]最早报道PD患者pRNFL变薄，后续研究[29]也验证了这一结论。Yu等[30]对13篇病例对照研究行meta分析，发现PD组RNFL在上侧、下侧、鼻侧、颞侧4象限较正常组厚度均明显变薄，尤以颞侧变薄显著。通过OCT检查视网膜厚度，将PD患者从正常对照中区分出来的敏感度和特异度分别高达76%和71.11%[30]，提示OCT检查对早期PD诊断意义重大。文献[31]证实RNFL厚度可反映神经节细胞轴突受损的情况,提示PD严重程度与pRNFL厚度有关，pRNFL厚度的不断变薄多考虑为PD病情进展，患者视网膜多巴胺能神经元进行性消耗，这为PD病情的监测提供了新思路。

3.2 黄斑区神经节细胞复合体 OCT检查发现PD患者神经节细胞复合体(ganglion cell complex, GCC)较正常人明显减少，且减少程度与PD病情进展成正相关[32]。研究认为PD的神经损害与青光眼有诸多共通点，对青光眼患者而言，GCC与RNFL联合检查能更精准定位其视网膜损害。有理由推测GCC与RNFL联合检查可提高PD患者视网膜病变定位的准确性。但目前相关研究较少，样本量不足，故GCC对PD早期诊断和病情监测的意义有待进一步深入研究。

4 视觉传导通路损害

PD患者存在视觉传导通路的改变[33]，表现为VEP检查提示P100潜伏期延长、波幅下降[1]。推测是由于PD患者视网膜神经节细胞和无长突细胞内多巴胺能神经元减少，视神经节细胞凋亡加速，出现视觉传导通路损害[34]。由于VEP检查只能判断视觉传导通路是否异常，无法确定受损部位的具体位置及损害程度，故在早期PD诊断和病情监测方面只能作为其他眼科检查的辅助参考。

综上所述，将具体视觉障碍表现归纳如表2。

表2 PD患者视觉障碍表现及其对应的眼部检查

5 结语

PD因发病机制复杂，视觉障碍形式多样，选择合适的眼科检查对早期PD诊断及长期病情评估十分有益。过去多采用传统光学检查如视力、色觉、眼球运动等形式，随着以OCT、VEP及ERG为代表的光学成像和视觉电生理技术的成熟和普及，国内外学者对这类简单、灵敏、无创、重复性强的眼科检查方法寄予厚望。在下一阶段，还应排除年龄、药物、疾病等混杂因素影响，扩大样本量，进一步明确针对视觉障碍的眼科检查对早期PD诊断及病情进展监测的价值。