非酒精性脂肪性肝病的治疗研究进展

周谦 苏娟 季梦遥

[摘要] 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是发达国家中最常见性肝病。其目前的治疗策略侧重于通过生活方式管理来减轻体重，以及改善其代谢综合征的组分。已有的各种假设的致病机制，成为开发具有有效治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者潜力的新药物靶点。利用这些实验药物和靶向特定机制途径的分子来有效治疗NASH，目前，已有许多药物的临床试验正在进行中。本文主要就NAFLD的治疗现状以及新药研究进展作一概述。

[关键词] 非酒精性脂肪性肝病;治疗;新药;致病机制

[中图分类号] R575.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（c）-0026-04

[Abstract] Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is the most common liver disease in developed countries. The current treatment strategy focused on weight lose through lifestyle management and on the optimization of the components of metabolic syndrome. Various hypothetical pathogenic mechanisms have been proposed to develop new drug targets with potential for effective treatment of non-alcoholic steatohepatitis （NASH） patients. These experimental drugs and molecules that target specific mechanism pathways are used to effectively treat NASH. Currently， clinical trials of many drugs are underway. This article focuses on the current status of treatment of NAFLD and the progress of new drug research.

[Key words] Nonalcoholic fatty liver disease;Treatment;New drug;Pathogenic mechanism

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）由于其高患病率已成為一个主要的健康问题，并且可能发展为肝硬化、肝癌，同时可导致心血管和实体肿瘤风险增加[1]。该病的疾病谱包括非酒精性脂肪肝（NAFL），为非进展性亚型，以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其有可能发展为晚期肝损伤[2]。NAFLD的发病机制至今仍未确定。简而言之，NAFLD是由于进食或者合成的脂肪含量大于其排出或者降解量，最终使脂肪在肝细胞内堆积而导致[3]。随后，在这些脂毒性肝细胞中发生一系列事件，包括免疫介质和炎症的激活，通过纤维发生和纤维蛋白溶解的基质重塑，血管生成和肝祖细胞的动员[3]。随着药物开发领域的最新进展，人们越来越关注调节这些途径的介质作为NASH患者的治疗靶点。现将NAFLD的治疗研究进行概述。

1 生活方式管理对NAFLD的防治

生活方式管理是目前可被接受的预防NAFLD/NASH的方法，其目标包括减轻体重、饮食方式改变以及生活方式调整，可预防代谢综合征和NAFLD进展[4]。对于NAFLD患者，建议减少5%～7%的初始体重，而在疑似NASH患者中，减肥目标则需要提高7%～10%[5]。在一项来自古巴的293例NAFLD患者使用配对肝活检的前瞻性队列研究[6]中，大部分患者的基准体重减轻超过7%时，NASH得以消退，而纤维化减少仅在体重减轻≥10%的患者中明显。

George等[7]制订了5项主要的饮食原则，并基于实践的营养证据分类系统来评定这些原则：①遵循传统饮食模式，如地中海饮食;②限制过量的果糖摄入，避免添加果糖的加工食品和饮料;③用多不饱和脂肪酸，特别是富含长链Ω-3的食物和单不饱和脂肪酸替代饮食中的饱和脂肪酸;④用含高纤维的食物取代腌制食品、快餐、烘培食品和甜品，例如全谷物、蔬菜、水果、豆类、坚果和种子;⑤避免过量饮酒。

所有NAFLD患者应每周至少进行150 min的有氧运动，最好每天进行30 min。进行适度强度的有氧训练（步行、骑自行车）和阻力训练，可以改善活动性和代谢参数。同样，高强度间歇训练在减轻体重和改善代谢参数方面也是有效的，包括脂质谱、丙氨酸氨基转移酶活性和肝脏脂肪含量[8]。

2 维生素E对NAFLD的治疗

维生素E已被美国和欧洲指南推荐为NASH可接受的治疗药物[9]。维生素E具有抗氧化活性，可阻止NAFLD中的氧化应激反应。Sato等[10]对使用维生素E治疗NAFLD/NASH的随机对照试验（RCT）进行了meta分析，根据5项研究的随机效应模型，结果显示维生素E显著降低天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）含量，同时，显著减少脂肪变性、炎症以及肝细胞气球样变性程度;对于NASH患者的治疗，维生素E不仅能显著降低AST、ALT含量，同时还可以减少脂肪变性程度。因此，维生素E能显著改善NAFLD/NASH患者的肝功能和组织学变化。对于非糖尿病患者，维生素E的建议剂量为每日800 IU。

需要指出的是，在一些研究中，高剂量（≥400 U/d）的维生素E与死亡率增加以及前列腺癌的进展相关。因此不推荐在没有NASH和纤维化程度≥2（F2）的病史或者前列腺癌家族病史的患者使用[11]。而我国食品药品监督管理局规定的维生素E的每日剂量为200～300 mg，在一定程度上规避了不良反应发生的风险。

3 吡格列酮對NAFLD的治疗

吡格列酮是一种噻唑烷二酮，可激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ，从而增加脂肪细胞中脂肪酸的储存，以减少游离脂肪酸，是另一种被美国及欧洲指南接受的可用于NASH治疗的药物[9]。研究发现，与安慰剂比较，吡格列酮可以改善脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和总NAFLD活性评分。同时，吡格列酮还可以改善转氨酶水平以及胰岛素敏感性[12]。但是，吡格列酮也可能增加膀胱癌的患病风险[13]。在药物治疗过程中应随时监测药物不良反应的发生。

4 利拉鲁肽对NAFLD的治疗

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂，用于治疗2型糖尿病（1.2～1.8 mg/d）和肥胖（3 mg/d）。GLP-1是肠L细胞响应营养物分泌的肠降血糖素，可增加胰岛素并降低胰高血糖素分泌，还可以延迟胃排空并降低食欲，从而导致食物摄入量减少和体重减轻。在对GLP-1的疗效研究中，52例超重的NASH患者被随机分配到治疗组（1.8 mg/d）和安慰剂组，治疗周期48周。结果显示，治疗组中更多患者的脂肪变性和肝细胞气球样变性情况得到改善，且治疗组患者的死亡率更低，GLP-1可改善肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性[14-15]。

需要注意的是，GLP-1需要皮下注射，由于其作用机制，胃肠道副作用很常见。因此，使用时需要以每天0.6 mg剂量开始缓慢增加至目标剂量[16]。对于伴发2型糖尿病的NAFLD患者，推荐使用此药物治疗。

5 未来新的靶点药物

随着各种可能的致病机制被提出，参与NAFLD发病机制的关键机制途径成为了治疗NAFLD患者的新药物研究焦点。

5.1 Cencriviroc（CVC）：CCR2/CCR5双重拮抗剂

CVC为CCR2/CCR5双重拮抗剂，目前正处于艾滋病[17]和NASH患者[18-19]的药物评估阶段。CCR2和CCR5促进枯否细胞和肝星状细胞的活化和迁移，并增加炎症细胞[18]。在大鼠模型中，CCR2和CCR5被认为是肝纤维发生和NASH发生的介质[20]。为了评估CVC对CCR2和CCR5的拮抗作用，Lefebvre等[20]建立了硫代乙酰胺诱导的肝纤维化大鼠模型和饮食诱导的NASH小鼠模型、结果显示，CVC干预后，胶原沉积，1型胶原蛋白和纤维化相关mRNA的水平均减少，且在NASH模型中，NAS也有所减少。该药物目前处于Ⅲ期临床试验阶段（NCT03028740），正在研究的问题包括药物的长效性，差异性以及潜在的长期结果[21]。

5.2 NGM282：FGF19类似物

FGF19是一种受胆汁酸受体刺激的胃肠道生长激素，其最初作用主要是调节胆汁酸，后来发现在糖原合成和糖异生中也起作用，并且还与NASH的发病机制有关[22-23]。Zhou等[24]研究结果显示，FGF19在饮食诱导的NASH小鼠模型中可降低肝脏三酰甘油水平，同时使肝内胆固醇含量和脂毒性游离胆固醇减少，并且FGF19干预后相关组织学变化也有所改善。由于FGF19在NASH中的低表达，所以其可能成为新药开发的药物靶点。在一项临床实验（NCT02443116）中，对82例患者进行为期12周的观察，发现FGF19的类似物（NGM282）表现出良好的治疗终点，且具有较好的药物安全性，未引起严重的不良反应（包括胸膜炎、胸闷和心脏骤停）[25]。

5.3 SGM-1019：炎性体抑制剂

在NASH疾病进展过程中，炎症小体与肝细胞损伤过程一起被激活。目前，通过SGM-1019抑制炎性体的作用正处于临床前和首次模式生物研究阶段（NCT03676231）。Dabbagh等[26]发现SGM-1019在动物试验中可降低肝纤维化水平，减少肝细胞降解并改善体内炎症环境，结果显示，炎症小体在肝纤维化和NASH的发病机制中起关键作用，并且用SGM-1019抑制炎性体激活是治疗慢性肝病患者的一种新的且可能安全有效的方法。

5.4 益生菌和益生元

NAFLD患者表现出肠道细菌过度生长，肠道通透性增强和肠腔内抗原的细胞旁渗漏增加，是促进NASH发展的因素。因此，益生菌可能成为NASH患者的治疗药物[27-28]。在RCT中，与安慰剂比较，在保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌治疗的NAFLD患者中观察到肝脏相关酶含量的改变[29]。

在介入性研究中，益生菌（乳酸杆菌和双歧杆菌）的补充有效地减少了NAFLD动物模型中的脂肪酸合成、内毒素血症和炎症[30]。在一项meta分析中，益生菌疗法有效地降低了血清转氨酶、总胆固醇、三酰甘油和炎性细胞因子水平，并改善了NAFLD患者的胰岛素敏感性和超声肝脏图像[31-33]。然而，治疗的效果可能因细菌菌株和治疗方案而异[33]。同样，在一项RCT试验中，使用合生元干预可以显著减少肝脏脂肪变性和纤维化，并降低血糖、三酰甘油和炎症介质水平[34]。

6 中药治疗

近年来，用于治疗NAFLD的中草药已得到广泛研究。最近的一系列研究显示，中药有效成分对NAFLD的治疗作用主要与以下因素有关：激活AMPK信号通路，改善胰岛素抵抗，调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的活性和表达，抗氧化和抗炎活性以及调节肠道菌群[35]。

Cai等[36]为了评价活血化瘀方治疗NAFLD的有效性和安全性，对文献数据库中的相关文献检索后进行meta分析。该项分析包括13项研究，涉及1429例患者，775例患者属于活血化瘀药方组，654例患者属于常规治疗组。结果显示，活血化瘀方能显著降低患者体内总胆固醇、三酰甘油水平，且在降低ALT和AST方面对肝功能更有益，提示活血化瘀方用于NAFLD治疗有效且安全。Deng等[37]发现黄连素可以减轻NAFLD大鼠的肝脏氧化应激，其机制可能与Nrf2/ARE信号通路的激活有关。中药复方灵桂祛肝汤通过抑制PPP1R3C介导的分子，缓解非酒精性脂肪肝，且肝糖原代谢可能是其预防NAFLD的潜在靶点[38]。Zhang等[39]在研究柴胡利中汤对NAFLD大鼠的作用时，发现其通过激活AMPKα，抑制ACC活性，下调SREBP2和HMGR，以及上调PPAR-γ来预防NAFLD，提示柴胡利中汤可能对临床治疗NAFLD有用。

7 小結

NAFLD是世界范围内肝脏疾病最重要的病因之一，并且在未来几十年可能成为终末期肝病的主要原因。但由于NAFLD的确切发病机制至今仍未阐明，其过程可能涉及多条信号通路，尽早发现这些通路中的靶标分子，进行相应治疗，将对NAFLD的控制具有极其重要的作用。

尽管NAFLD治疗药物的有关研究很多，但截至目前仍没有一种绝对有效的公认药物，许多新药目前也只是处于临床试验阶段，其安全性与有效性有待进一步论证。目前可接受的有效治疗方法还是通过管理生活方式减轻体重。新药的临床试验主要集中于抗纤维化和治疗NASH方面，且多数研究也仅仅是围绕单一靶点展开的。因此，针对不同靶点的多种药物联合干预或者使用中西医结合治疗将是未来研究的方向。

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（收稿日期：2019-08-21  本文編辑：刘永巧）