早发精神分裂症的神经影像学研究进展

陈真竹 杨红

[摘要] 近年来以早发精神分裂症为研究样本，探讨精神分裂症发病的病理机制是目前的研究热点。神经影像学因其无创、直观等优点已成为早发精神分裂症研究的重要技术。本文概述了早发精神分裂症的结构性神经影像和功能性神经影像学的相关研究进展，通过多种脑影像学数据分析方法发现了早发精神分裂症患者脑部某些区域的改變，探讨与该疾病可能的关联。

[关键词] 早发精神分裂症;青少年型精神分裂症;儿童型精神分裂症;神经影像学;结构影像;功能影像

[中图分类号] R749.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（c）-0033-04

[Abstract] In recent years， early-onset schizophrenia as a research sample， to explore the pathogenesis of schizophrenia is the current research focus. Neuroimaging has become an important technique in the study of early-onset schizophrenia due to its noninvasive and intuitive advantages. This paper summarizes the research progress of structural neuroimaging and functional neuroimaging of early-onset schizophrenia， and found the changes of some brain regions in patients with early-onset schizophrenia through various methods of brain imaging data analysis， to explore the possible association with the disease.

[Key words] Early-onset schizophrenia; Adolescent-onset schizophrenia; Childhood-onset schizophrenia; Neuroimaging; Structural image; Functional image

精神分裂症是一组涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面障碍以及精神活动不协调的重性精神病，至今病因未明，多表现为症状各异的综合征。作为病因探讨过程中的一种重要假说，神经发育假说推测精神分裂症患者在大脑发育进程中可能出现神经元发育异常，从而导致脑功能紊乱[1]。早发精神分裂症（early-onset schizophrenia，EOS）指发病年龄<18岁的精神分裂症，该亚型发病罕见且严重，又可分为儿童型精神分裂症（childhood-onset schizophrenia，COS，发病年龄<13岁）和青少年型精神分裂症（adolescent-onset schizophrenia，AOS，发病年龄13～<18岁）。相比成年后发病的精神分裂症，EOS受到环境因素的影响较小，与遗传因素更相关。因此以EOS患者作为研究样本，有助于从神经发育角度发现精神分裂症发病的神经病理机制。

神经影像学可以对精神分裂症患者从脑结构成像和脑功能成像两个方面进行研究，脑结构成像主要有：X线计算机断层成像（computed tomography，CT）和结构磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）;脑功能成像主要包括：功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）与磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）[2]。

1 EOS结构影像学研究

对成人精神分裂症患者的结构影像学研究发现其存在皮质萎缩、脑室扩大、脑沟增宽等脑结构异常表现[3]，且早发（<18岁）患者的脑结构异常较成人（≥18岁）患者更显著[4]。

1.1 EOS的CT研究

CT是较早发展起来的影像技术，也是最早被运用于精神分裂症患者脑部成像研究的影像方法。有学者对大量的EOS患者进行脑区CT扫描后发现，患者脑结构异常以脑体积和灰质体积（gray matter，GM）减小、脑室扩大、脑沟增宽、大枕大池、蛛网膜囊肿为主[4-5]，脑室改变主要有侧脑室颞角和第三脑室扩大[6]。脑体积减少区域发现的主要有前额叶GM、海马、小脑和正中矢状丘脑，但胼胝体的正中矢状面积是增加的，可能是对GM体积减小的一种代偿[7]。纵向脑CT研究显示，AOS患者全脑体积及GM体积呈逐渐减小趋势，同时脑室容积和脑室与全脑的体积比呈逐渐增大趋势[8]。程祖胜等[9]发现EOS患者的CT图像上存在松果体病理性钙化。松果体是人体“生物钟”调控中心，具有调整昼夜节律，影响和干预人类睡眠与觉醒、情绪、智力等。因此推测松果体钙化可能是导致EOS的原因之一。

1.2 EOS的结构磁共振研究

与CT影像技术比较，MRI具有无电离辐射、良好的软组织分辨率、多平面显影、更准确的结构变化定位等优点，有助于EOS进一步研究。

与成人的脑结构MRI研究结果相似，EOS和COS患者相较于健康人群存在颞叶[10]、顶叶[11]、额叶[12]皮层的GM体积减少。这些脑区与认知减退、行为紊乱、幻觉妄想等功能障碍相关。其他常见报道的EOS和COS患者的脑结构改变包括全脑体积减小[13]，侧脑室体积增大[14-15]，小脑[16]和丘脑[17]GM减小、左侧前扣带回[18]及脑岛灰质体积明显减小[19]。少见的报道有海马体积显著缩小[20]，海马脑区与人类记忆相关。框额皮层是调节情绪及社会行为的重要脑区，该脑区损伤引起的症状与精神分裂症患者症状存在相似性。张海三等[21]运用结构磁共振研究发现，EOS组中双侧大脑半球Ⅲ型眶额皮层外侧沟区模式的构成比高于正常组，可能是精神分裂症发病的形态学标准。一项5年纵向研究[22]显示EOS患者的脑体积缩小顺序为“顶叶至额叶”，最早出现这种情况的是顶叶皮层，随后在青春期发展到颞叶和额叶GM，随着时间的推移，减小的其他脑区包括小脑、海马、丘脑和胼胝体，且侧脑室进行性增大。COS、EOS和成人精神分裂症之间的神经生物学存在连续性[23]。

对于不同的脑区异常，推测可能原因为：①精神分裂症为患者脑结构广泛区域异常综合的结果;②各研究的研究设计、研究对象的确定、脑体积测量技术和数据分析方法存在差异。同时，有部分研究发现AOS患者脑结构并未发现异常，说明至今无法准确判定EOS患者大脑结构存在异常。

2 EOS功能影像学研究

2.1 功能磁共振研究

fMRI技术为当前运用于精神分裂症的热门研究手段，具有无创和良好的时空间分辨率等优点，根据其血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号的特点，可划分为静息态fMRI和任务态fMRI。研究显示，人在静息态下脑的耗氧量占人体总耗氧量的70%～80%，而任务态人脑相较于静息态只增加5%～10%，因此静息态fMRI的研究意义要大于任务态fMRI。静息态fMRI的主要研究方法包括低频振幅研究（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）、局部一致性研究（regional homogeneity，ReHo）和功能连接法研究（functional connectivity，FC）。

2.1.1 低频振幅研究  ALFF于2007年由Zang等[24]首次提出，主要通过数据分析研究脑部功能磁共振低频段（0.01～0.08 Hz）信号，该方法的原理是用不同脑区每个体素低频振幅的大小来衡量每个体素血氧浓度依赖性的强弱，进而反映静息状态下各个脑区神经元自发活动强度。在对成人精神分裂症的研究中发现ALFF值有显著改变，说明脑功能活动存在异常[25]。Zheng等[26]发现，AOS的双侧眶额皮质ALFF显著增加，而腹前叶ALFF显著降低，且双侧眶额皮质ALFF显著增加与阳性与阴性症状量表中的阴性症状评分呈显著负相关。熊燕兵[27]研究发现与对照组比较，EOS患者组存在多脑区ALFF值增高，包括左侧额上回、左侧枕叶、左侧海马旁回、左侧距状沟、左侧楔前叶和左侧扣带回;ALFF值降低的脑区包括右侧颞上回和右侧小脑后叶。分析这些脑区主要涉及脑默认网络结构及额叶-丘脑-小脑环路，这些脑区异常可作为分析精神分裂症发病的可能原因。

2.1.2 局部一致性研究  ReHo方法是处理静息状态fMRI数据的另一种分析方法，其理论基础是：处于特定条件下功能脑区的体素具有较高的时间一致性。ReHo通过评价在同一时间序列中BOLD信号波动的相似性程度，来反映各脑区神经元活动在同时间上的一致性程度。ReHo异常推测可能原因为局部神经元同步性活动的产生机制与调控机制出现异常。Wang等[28]发现，AOS患者双侧上内侧前额叶皮层ReHo值明显升高，左侧颞上回、右侧前中央小叶、右侧顶叶和左侧副中心小叶ReHo值明显降低。崔晓红等[29]对EOS全脑静息态功能磁共振扫描发现EOS患者ReHo明显增高的脑区包括右侧额中回和右侧额上回。当前相关研究仍然较少，研究结果存在不一致性。

2.1.3 功能连接法研究  国内外对EOS患者的fMRI的功能连接（FC）法分析发现，这些患者的脑部功能连接异常有表现为局部脑区的，也有表现为全脑的，脑部功能连接有升高的，也有下降的。Wang等[30]进行的研究结果显示：EOS患者存在显著改变的功能连接密度，涉及的脑区主要为默认模式网络和皮质下区域，与视听信息处理，感觉运动系统和社会认知关系密切。Tang等[31]研究报道，EOS患者的内侧额回和默认模式网络的其他区域之间的功能连接增加，这些异常可能是异常内省导向的心理活动的来源。在静息状态下，Zhou等[32]研究发现AOS患者存在着广泛的与扣带回之间异常功能连接的脑区，包括与扣带回功能连接减低及增强。国内研究中程龙[33]发现EOS患者存在较多联合脑区FC增高，这些联合脑区涉及感觉运动网络（包括言语和听觉区域），即这些脑网络存在神经活性增加，视觉皮层存在神经活性紊乱。

对EOS患者的动态功能连接模式的研究发现，不同状态下的连接模式是不同的，也就是说EOS患者的大脑信号异常是动态波动的，并不是恒定不变的[34]。这一发现能够解释现有横向研究结果的不一致性。因此对于今后脑功能连接的研究，有必要着手于探究精神分裂症患者大脑信号的动态性变化，这一研究方向可能将是深入研究精神分裂症的生理学病理机制的更佳途径。

2.2 弥散张量研究

DTI技术是目前唯一非侵入性，通过观察和跟踪白质纤维束并反映其解剖连通性方向，来评价各脑区白质纤维束的走形方向和纤维束结构的完整性的技术。测量指标各向异性（fractional anisotropy，FA）值的大小直接反映各向异性强弱，进而反映纤维束结构排列规律紧密情况，即髓鞘完整性、纤维致密性及平行性，最终得以了解脑白质纤维束微结构的完整性。运用DTI技术对AOS患者进行的研究显示，存在早期大脑脑白质完整性异常，发现的这些异常白质脑区可能与患儿的注意力、记忆、动机、高级执行功能缺陷等相关。大量的研究[35-37]显示EOS患者的一系列不同大脑区域的FA值低于正常对照组，包括额叶白质、顶叶白质、颞叶白质、枕叶白质、胼胝体、扣带回、上纵束、下纵束、额枕束、皮质脊髓束、前丘脑的辐射、视辐线、穹隆、后海马和小脑。

结果比较一致的方面是，EOS患者相对于健康人群存在多部位脑区FA减低。然而，不同研究顯示FA值减低脑区存在不一致性，可能与纳入EOS患者的复杂性、异质性、研究方法的多样性及疾病本身的动态性有关。

3 小结

神经影像学已是研究EOS的热门方法，现阶段已有对EOS的大量神经影像学研究，但各研究控制因素等的不同带来结果不尽一致。相对一致的发现是结构脑影像中进行性皮层灰质体积减少、侧脑室体积增大、边缘系统及小脑等体积减少。脑功能影像发现异常的脑区较多，存在广泛的功能连接异常，分析可能与默认模式网络和皮质下区域以及其他脑网络连接异常有关。白质完整性亦存在多脑区FA值减低。显然，神经影像学依然是未来研究EOS的一个很好的方向。在神经影像技术的进一步发展及对EOS病理更深的研究基础上，增加研究样本量，解决不一致性的理论依据，进一步研究如何运用神经影像学技术对EOS进行预测、诊断及疗效评价。

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（收稿日期：2019-10-07  本文编辑：顾家毓）