高压氧辅助治疗糖尿病周围神经病变临床效果及安全性的meta分析

黄楚君 丁美祝 黄皓月

[摘要] 目的 探討高压氧在糖尿病周围神经病变辅助治疗中的临床效果及安全性。 方法 检索Cochrane、PubMed、EMBase、CNKI、Wanfang、VIP数据库，筛选从建库至2019年4月报道的高压氧辅助治疗糖尿病周围神经病变的随机对照试验。经2名研究者筛选文献，提取资料与评价文献质量后，采用RevMan 5.2软件对试验中有效率、神经传导速度分别进行meta分析。 结果 最终共纳入16篇文献，共包括1644例患者，其中试验组836例，对照组808例。meta分析结果显示：试验组和对照组的总有效率[OR = 7.97，95%CI（3.95，16.11），P < 0.000 01]、运动神经传导速度[MD正中神经 = 5.51，95%CI（3.78，7.25），P < 0.000 01;MD尺神经 = 4.49，95%CI（2.20，6.78），P = 0.0001;MD腓神经 = 5.67，95%CI（4.18，7.16），P < 0.000 01;MD胫神经 = 3.13，95%CI（1.22，5.05），P = 0.001]、感觉神经传导速度[MD正中神经 = 3.25，95%CI（1.51，4.99），P = 0.0003;MD尺神经 = 7.57，95%CI（2.50，12.64），P = 0.003;MD腓神经 = 4.42，95%CI（3.70，5.14），P < 0.000 01;MD胫神经 = 2.46，95%CI（0.64，4.28），P = 0.008]比较，差异有统计学意义;试验组出现8例不良事件与副作用，包括轻微疼痛、耳痛、耳鸣、头晕，但损伤较轻，对照组未出现。 结论 高压氧辅助治疗能提高糖尿病周围神经病变患者治疗有效率，增快神经传导速度，不良事件与副作用少且损伤较轻，是一种安全、有效的方法。

[关键词] 高压氧;糖尿病周围神经病变;随机对照试验;Meta分析

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（a）-0082-08

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of hyperbaric oxygen in the adjuvant treatment of diabetic peripheral neuropathy. Methods Cochrane， PubMed， EMBase， CNKI， Wanfang and VIP databases were searched to screen randomized controlled trials of hyperbaric oxygenation in the treatment of diabetic peripheral neuropathy reported from the establishment of the database to April 2019. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation by two researchers， the meta-analysis of effective rate and nerve conduction velocity was taken by RevMan 5.2 software. Results A total of 16 articles including 1644 patients were included， including 836 in the experimental group and 808 in the control group. The results of meta-analysis showed that the total effective rate [OR = 7.97， 95%CI （3.95， 16.11）， P < 0.000 01， motor nerve conduction velocity [MDmedian nerve = 5.51， 95%CI （3.78， 7.25）， P < 0.000 01; MDulnar nerve = 4.49， 95%CI （2.20， 6.78）， P = 0.0001; MD peroneal nerve = 5.67， 95%CI （4.18， 7.16）， P < 0.000 01; MDtibial nerve = 3.13， 95%CI（1.22， 5.05）， P = 0.001]; sensory nerve conduction velocity [MDmedian nerve = 3.25， 95%CI （1.51， 4.99）， P = 0.0003; MDulnar nerve = 7.57， 95%CI （2.50， 12.64）， P = 0.003; MDperoneal nerve = 4.42， 95%CI （3.70， 5.14）， P < 0.000 01; MDtibial nerve = 2.46， 95%CI（0.64， 4.28）， P = 0.008] between the experimenttal group and control group， the differences were statistically significant. There were 8 adverse events and side effects in the experimental group， including mild pain， earache， tinnitus， and dizziness， but the injuries were minor， and none in the control group. Conclusion Hyperbaric oxygen-assisted therapy is a safe and effective method ， which can improve the therapeutic efficiency of diabetic peripheral neuropathy patients， increase the nerve conduction velocity， reduce adverse events and side effects， and reduce injury.

[Key words] Hyperbaric oxygen; Diabetic peripheral neuropathy; Randomized controlled trial; Meta analysis

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是常见的糖尿病慢性并发症，其中我国DPN发病率为34.86%[1]，1型糖尿病和2型糖尿病中发病率分别为21.92%和35.34%。疾病病症出现较早，以感觉功能障碍为主要表现，并伴有不同程度的麻木、触电等感觉，对DPN患者生活质量产生影响，增加患者及家庭的经济负担，加重患者对截肢的焦虑[2]。目前，DPN的发病机制不明确，有可能是糖代谢紊乱的基础上多种因素的结果。临床上目前仍没有针对性的治疗方法，主要通过糖尿病整体治疗，配合血管活性药物、营养神经药物、抗氧化药物[3]等，配合针灸[4]、中药足浴[5]、高压氧[6]等方法。近年来，高压氧在DPN患者治疗中越来越广泛，但较多的是一些小样本量的临床试验。因此，本研究拟通过系统分析，评价高压氧辅助治疗DPN的临床效果及安全性，提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索Cochrane、PubMed、EMBase、CNKI、Wanfang、VIP数据库。检索关键词：“Hyperbaric oxygen/HBO，Diabetic peripheral neuropathy/DPN”“高压氧，糖尿病周围神经病变”。检索自建库起至2019年4月，同时通过手工检索和文献追溯法收集更多相关文献。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象。符合DPN诊断患者。②干预措施。随机对照试验（RCT），试验组为高压氧辅助治疗，即在对照组的基础上加高压氧;对照组为常规治疗（血压、血糖和血脂对症治疗，控制血糖水平），或常规治疗的基础上加上维生素B族药物，或甲钴胺，营养周围神经组织，用药剂量和疗程不限。③主要结局指标为总有效率、神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV），次要结局指标为不良事件与副作用，至少包括其中1项。其中，总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

排除标准：①非RCT试验，如个案报道、病例对照研究、回顾性研究、队列研究、综述、动物实验等;②结局指标不明确;③无法获得全文或完整数据。

1.3 文献质量评价

由2名研究者独立对文献进行文献质量的评价，并交叉核对，意见不一致时请第3名研究者定夺。主要采用Cochrane 5.0系统中的Cochrane风险偏倚评估工具，对随机分配方法、分配方案隐藏、盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告及其他偏倚进行评价。

1.4 资料提取

文献基本内容数据的提取，包括作者、发表年份、样本量、干预时间、实施措施、结局指标。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.2软件进行统计分析。效应量采用OR值及其95%CI进行描述。采用I2评估纳入研究间的异质性，若P > 0.1，I2 < 50%认为研究间无异质性或异质性较小，可采用固定效应模型分析;相反，则需要分析异质性来源，若无明显临床异质性，可采用随机效应模型分析。采用漏斗图法来检验发表偏倚，若P > 0.05，倒漏斗图分布均匀对称，则说明无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与质量评价

首次检索文献484篇，其中中文346篇，英文138篇。删掉重复文献176篇;阅读文题与摘要，初步排除260篇文献：不相关、综述、个案、征稿、动物实验、评论、标准等;进一步阅读全文，排除32篇实施措施、研究对象、结局指标不符合纳入标准、无法获得全文的文献，最后纳入文献16篇。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

2.2 纳入研究的质量评价

①有14项[7-10，12-21]研究分别采用了随机化方法，评估为低风险;1项[11]未提及，评估为不清楚;1项[22]研究随机化方法不当，评估为高风险。②纳入研究均未阐述分配方案隐藏，偏倚风险不明。③纳入研究均未实施盲法，评估为高风险。④仅1项[8]研究对结局评价者实施盲法，评估为低风险;其他未阐述，偏倚风险不明。⑤仅1项研究有2例数据缺失[18]，评估为高风险;其余无缺失，评估为低风险。⑥纳入研究均未发现选择性报告，偏倚风险不明。⑦纳入研究均未发现其他偏倚影响，其他未阐述，偏倚风险不明。见图2（封四）、图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率

共纳入13个研究[7，9，11-13，15-22]，共1584例，其中试验组806例，对照组778例。本研究分3个亚组分析，同質性检验显示高压氧+B族维生素vs.常规治疗+B族维生素、高压氧+甲钴胺vs.常规治疗+甲钴胺这两个研究间异质性高（P = 0.01，I2=72%;P = 0.0 002，I2 = 78%），采用随机效应模型进行分析;高压氧辅助vs.常规治疗这个研究间异质性低（P = 0.44，I2 = 0%），因在亚组中综合分析，同时采用随机效应模型进行分析;采用随机效应模型进行合并分析。结果显示：高压氧联合B族维生素的总有效率优于常规治疗联合B族维生素[OR = 5.06，95%CI（1.59，16.14），P = 0.006];高压氧联合甲钴胺的总有效率优于常规治疗联合甲钴胺[OR = 10.15，95%CI（3.09，33.33），P = 0.0001];使用高压氧辅助的总有效率优于常规治疗[OR = 12.55，95%CI（4.62，34.10），P < 0.000 01]。见图4。

2.3.2 NCV

2.3.2.1 运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）对结局指标涉及正中神经、尺神经、胫神经、腓神经的MNCV研究进行meta分析，其中正中神经MNCV纳入12个研究[7-8，10-15，17-19，21]，异质性检验P < 0.000 01，I2 = 96%，研究间异质性明显，采用随机效应模型，结果显示试验组正中神经MNCV改善优于对照组[MD = 5.51，95%CI（3.78，7.25），P < 0.000 01]，见图5;尺神经MNCV纳入5个研究[8-9，13，17，19]，异质性检验P < 0.000 01，I2 = 88%，研究间异质性明显，采用随机效应模型，结果显示实验组尺神经MNCV改善优于对照组[MD = 4.49，95%CI（2.20，6.78），P = 0.0001]，见图6;腓神经MNCV纳入12个研究[7，9-15，17-19，21]，异质性检验（P < 0.000 01，I2 = 97%），研究间异质性明显，采用随机效应模型，结果显示试验组腓神经MNCV改善优于对照组[MD = 5.67，95%CI（4.18，7.16），P < 0.000 01]，见图7;胫神经MNCV纳入2个研究[8-9]，异质性检验（P = 0.23，I2=31%），研究间异质性较小，采用固定效应模型进行，结果显示试验组胫神经MNCV改善优于对照组[MD = 3.13，95%CI（1.22，5.05），P = 0.001]，见图8。

2.3.2.2  感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）  对结局指标涉及正中神经、尺神经、胫神经、腓神经的SNCV的研究进行meta分析，其中正中神经SNCV纳入10个研究[7-8，10-15，18，21]，异质性检验（P < 0.000 01，I2 = 96%），研究间异质性明显，采用随机效应模型，结果显示试验组正中神经SNCV改善优于对照组[MD = 3.25，95%CI（1.51，4.99），P = 0.0003]，见图9;尺神经SNCV纳入5个研究[8-9，13，17，19]，异质性检验（P < 0.000 01，I2 = 98%），研究间异质性明显，采用随机效应模型，结果显示试验组尺神经SNCV改善优于对照组[MD = 7.57，95%CI（2.50，12.64），P = 0.003]，见图10;腓神经SNCV纳入12个研究[7，9-15，17-19，21]，异质性检验（P < 0.000 01，I2 = 81%），研究间异质性明显，采用随机效应模型，结果显示试验组腓神经SNCV改善优于对照组[MD = 4.42，95%CI（3.70，5.14），P < 0.000 01]，见图11;胫神经SNCV纳入2个研究[8-9]，异质性检验（P = 0.19，I2 = 43%），无明显异质性，采用固定效应模型，结果显示试验组胫神经SNCV改善优于对照组[MD = 2.46，95%CI（0.64，4.28），P = 0.008]，见图12。

2.3.3 不良反应情况

2个研究[8，20]报道了不良事件与副作用发生情况，报道试验组出现轻微疼痛、耳痛、耳鸣、头晕等不良反应。

2.4 发表偏倚与敏感性分析

以总有效率、正中神经MNCV为结局指标，进行发表偏倚检验，见图13～14。两漏斗图显示，两侧研究不对称，提示可能存在发表偏倚，这与阳性结果的研究更容易发表，有低质量的小样本的研究有关，且所有纳入研究均为中文，可能存在一定的语言发表偏倚等。敏感性分析，采用逐一剔除单项研究方法，对剩下的研究重新进行meta分析，结果中的结局指标统计分析量均未发生明显变化，提示本研究结果是稳定可靠的。

3 讨论

3.1 高压氧辅助治疗可改善糖尿病DPN患者神经症状，增快神经传导速度

NCV是DPN电生理检查公认的“金标准”[23]，主要检测包括正中神经、尺神经、胫神经、腓神经等髓鞘大神经纤维的SNCV和MNCV两个方面的改变[24]。从meta分析结果中可以看出，在疗效标准基本一致的情况下，高压氧辅助治疗可增快DPN患者神经传导速度，包括MNCV和SNCV，改善患者临床神经症状，如麻木、疼痛。高压氧的主要作用提高血氧浓度，即使溶解在血浆中的氧气量快速增加到足以组织利用的水平，而减少组织需要提取由血红蛋白携带的氧气[25]，改善各脏器组织氧的供应。另外，研究机制显示，高压氧能够激活组织细胞中保护因子和促生长因子的表达，增强合成分子伴侣蛋白，从而改善血管功能[26]，减轻周围血管的损伤;同时高压氧还可以通过诱导增强内皮细胞一氧化氮合酶的表达，增加微血管中皮源性NO物质的合成，舒张微血管，改善血液微循环[27]，一定程度减轻周围神经的损害，起到保护作用。

3.2 高压氧辅助治疗DPN安全性分析

高压氧治疗有可能出现氧中毒、肺气压伤、鼻窦炎、中耳炎等不良反應，甚至出现幽闭恐惧症等[28]。研究结果显示，纳入的研究中仅有2项研究[8，20]描述了高压氧治疗相关的不良反应与副作用，共涉及8例，包括轻微疼痛、耳痛、耳鸣、头晕，但损伤较轻。其中有5项研究[7，10，14，19，22]未见任何不良反应，9项研究[6，9，11-13，15-18，21]未提及有无不良反应情况的发生，提示高压氧是一种较为安全的治疗DPN的方法。

3.3 局限性

本研究检索到符合纳入标准的16个研究中，全部为中文文献，部分英文文献仅为会议论文，无法联系作者获得全文;纳入的文献大部分质量较低，仅有2篇研究基本遵循随机对照试验研究的原则，大部分研究未能真正做到随机分组、盲法等，这可能导致最终结果存在一定的偏倚。干预措施方面，除有效率外，未对其他结局指标进行亚组分析，且纳入研究的疗程、高压氧的使用存在较大差异，也可能会造成偏倚。因此，本研究得出的结论需结合临床实际客观看待。

3.4 展望

综上所述，基于现有数据和方法证明，高压氧辅助治疗DPN可提高其总有效率，改善神经传导速度，有一定的临床疗效，无严重的不良反应。但由于纳入文献质量较低，可能存在局限性，因此，有待进一步更多的高质量、大样本、多中心、设计严格的RCT，为临床高压氧治疗的应用提供更科学的证据。

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（收稿日期：2019-07-19  本文编辑：封   华）