苯溴马隆联合小剂量秋水仙碱治疗痛风患者的效果及安全性分析

李冠 罗伟军

[摘要] 目的 探討苯溴马隆联合小剂量秋水仙碱治疗痛风患者的效果及安全性分析。 方法 选取2016年3月～2019年3月在广东省惠州市第三人民医院就诊的90例痛风患者并采用随机数字表法分为对照组（45例）和研究组（45例）。对照组予以常规治疗联合苯溴马隆，研究组在对照组基础上加用小剂量秋水仙碱维持治疗。观察两组临床有效率;比较两组治疗前后视觉模拟评分（VAS）;检测两组治疗前后尿酸、红细胞沉降率、肌酐水平及血清一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、淀粉样蛋白（SAA）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平;统计两组治疗期间急性发作次数以及胃肠道不良反应情况。 结果 研究组总有效率高于对照组（P < 0.05）;两组治疗后VAS评分均降低，研究组低于对照组（P < 0.05）;研究组治疗期间疼痛发作次数少于对照组（P < 0.05）;两组治疗后尿酸水平、红细胞沉降率及血清ET-1、SAA、hs-CRP水平均降低，血清NO水平均升高，且研究组尿酸水平、红细胞沉降率及血清ET-1、SAA、hs-CRP水平均低于对照组，血清NO水平高于对照组（P < 0.05）;治疗后研究组胃肠道不良反应发生率显著低于对照组（P < 0.05）。 结论 苯溴马隆联合小剂量秋水仙碱能够提高痛风患者临床有效率，改善疼痛症状和血管内皮功能，抑制炎性反应，减少急性发作次数，同时降低血尿酸水平，减轻胃肠道不良反应。

[关键词] 秋水仙碱;痛风;苯溴马隆;不良反应

[中图分类号] R589.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（a）-0014-04

[Abstract] Objective To investigate the effect and safety analysis of Benzbromarone combined with low dose of Colchicine in the treatment of gout. Methods A total of 90 gout patients in Huizhou Third People′s Hospital of Guangdong Province from March 2016 to March 2019 were divided into control group （45 cases） and research group （45 cases） by random number table method. The control group was given routine treatment combined with Benzbromarone， while the research group was given low dose  of Colchicine maintenance treatment on the basis of the control group. The clinical efficiency of the two groups was observed， and the visual analogue scale （VAS） scores of the two groups were compared before and after treatment. The levels of uric acid， erythrocyte sedimentation rate， creatinine， serum nitric oxide （NO）， endothelin-1 （ET-1）， amyloid protein （SAA） and high sensitive C-reactive protein （hs-CRP） were measured before and after treatment. The number of acute episodes and adverse reactions of gastrointestinal tract in the two groups were counted. Results The total effective rate of the research group was higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， the VAS scores of the two groups were decreased， and the research group was lower than that of the control group （P < 0.05）. The number of pain episodes in the research group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of uric acid， erythrocyte sedimentation rate and serum ET-1， SAA， hs-CRP were decreased， and the level of serum NO was increased. The level of uric acid， erythrocyte sedimentation rate and serum ET-1， SAA， hs-CRP in the research group were lower than those in the control group， and the level of serum NO was higher than that in the control group （P < 0.05）. The incidence of gastrointestinal adverse reactions in the research group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）.  Conclusion Benzbromarone combined with low dose of Colchicine can improve the clinical efficacy of gout patients， improve pain symptoms and vascular endothelial function， inhibit inflammatory response， decrease the number of acute episodes， and reduce the level of serum uric acid， and alleviate gastrointestinal adverse reactions.

[Key words] Colchicine; Gout; Benzbromarone; Adverse reactions

痛风是一种临床常见病，其发病主要是由于体内的嘌呤代谢紊乱以及尿酸排泄障碍引起尿酸增高，尿酸沉积在关节处引起晶体性关节炎或痛风石[1]。患者临床主要表现为关节红肿疼痛或关节畸形，部分患者可合并有皮肤瘙痒等症状，使痛风患者的生活质量严重下降。目前，苯溴马隆是临床上治疗痛风的常用药物，其通过抑制尿酸重吸收来促进尿酸的排泄从而发挥效果，然而对部分患者的疗效并不理想[2]。秋水仙碱或非甾体类抗炎药是痛风急性发作时的常用抗炎止痛药物，对部分疼痛仍然难以缓解的患者加用糖皮质激素即可，然而大剂量的秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素等药物均有较大的副作用，限制了在临床上的广泛应用[3]。近年来有研究显示，小剂量秋水仙碱对于痛风患者有明确的效果，还能够减少不良反应的发生[4]。然而目前对小剂量秋水仙碱联合苯溴马隆治疗痛风方面的研究较少。本研究使用苯溴马隆联合小剂量秋水仙碱治疗痛风患者，观察其治疗效果，以期为痛风患者的优化治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经广东省惠州市第三人民医院（以下简称“我院”）医学伦理委员会审批，选取2016年3月～2019年3月在我院就诊的90例痛风患者。纳入标准：①患者临床表现及辅助检查符合痛风诊断标准[5];②就诊时存在不同程度的疼痛、畸形或活动障碍;③同意本研究方案并签署知情同意书。排除标准：①合并肝、肾功能严重异常者;②合并泌尿系统结石;③合并肿瘤、血液系统或免疫系统疾病者;④妊娠期或哺乳期妇女;⑤近期有活动性胃肠道疾者;⑥合并精神疾患，不能有效沟通者;⑦对本研究相关药物过敏者;⑧1个月内接受过系统治疗者。按照随机数字表法将研究对象分为对照组（45例）和研究组（45例），其中对照组男26例，女19例;年龄30～65岁，平均（45.52±6.04）岁;病程（6.74±1.43）个月;受累关节（2.12±0.34）个。研究组男28例，女17例;年龄30～63岁;平均（47.08±6.17）岁;病程（7.01±1.52）个月;受累关节（2.07±0.45）个。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

对照组予以生活指导、常规对症治疗以及护理，首诊时予以洛索洛芬钠片[第一三共制药（上海）有限公司，60 mg×20片，批号：20160107]60 mg+秋水仙碱（昆药集团股份有限公司，0.5 mg×20片，批号：20151117）0.5 mg+碳酸氢钠片（上海安丁生物药业有限公司，0.5 g×100片，批号：20151024）0.5 g，每天3次，连续服用3 d，3 d后维持方案：口服碳酸氢钠片0.5 g+苯溴马隆片（德国Excella GmbH，50 mg×10片，批号：20160211）50 mg，每天1次，连续使用2周。出现急性发作时临时加服洛索洛芬钠片60 mg+秋水仙碱0.5 mg，每天3次，服用1 d[6]。

研究组在对照组的基础上加用口服秋水仙碱0.5 mg，每天2次，其余用药方案同对照组，若患者出现严重的胃肠道反应则予以停药24 h后重新加用。

1.3 临床效果判定

观察两组临床效果，疗效评价标准[7]，治愈：疼痛症状消失，关节肿胀大部消减，血尿酸正常;好转：关节肿胀较前消退，疼痛较前缓解，血尿酸有所下降;无效：症状以及血尿酸无明显变化甚至加重。有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

视觉模拟评分（VAS）与急性发作次数。分别于治疗前后使用VAS[8]评价两组关节疼痛程度，统计患者治疗期间疼痛急性发作的次数。VAS是在纸上画一条长10 cm的横线，横线左端为0，表示无痛;横线右端为10，表示难以忍受的剧痛;患者根据自己疼痛感受在横线上标记，记录评分，总分10分，评分越高表示疼痛越严重。

血液检验指标、血管内皮功能指标及炎性反应因子：分别于治疗前后抽取清晨空腹外周静脉血置于采血管，常温下1000 r/min离心10 min，离心机半径15 cm。使用贝克曼AU5800全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司）测定患者血尿酸、血肌酐水平，检测患者红细胞沉降率;采用双抗夹心酶联反应（ELISA）检测试剂盒（上海恒远生化试剂有限公司，批号：20150926、20160119、20151207）测定患者血清一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、淀粉样蛋白（SAA）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。

胃肠道不良反应：观察两组患者治疗期间出现的胃肠道不良反应情况，包括恶心呕吐、腹泻、腹痛腹胀。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件处理数据，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料用例数或百分比表示，采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果比较

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组VAS评分与急性发作次数比较

治疗前两组VAS评分差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后VAS评分均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;研究组治疗期间急性发作次数少于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组血液检验指标比较

治疗前两组尿酸、红细胞沉降率和肌酐差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后尿酸、红细胞沉降率均低于治疗前，且研究组低于对照组（P < 0.05）;两组治疗后与治疗前肌酐比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 两组血管内皮功能和炎性反应因子比较

治疗后两组血清NO水平均较治疗前升高，血清ET-1、SAA及hs-CRP水平均较治疗前降低，且研究组血清NO水平高于对照组，血清ET-1、SAA及hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。2.5 两组胃肠道不良反应情况比较

对照组胃肠道不良反应发生率高于研究组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

3 讨论

尿酸盐结晶沉积到滑膜上被白细胞吞噬，释放大量炎症介质后，会出现关节肿胀、疼痛等症状，这在临床上称为痛风[9-10]。随着社会环境和生活习惯的改变，目前痛风的发病率逐年增高，同时更加趋于年轻化[11-15]。目前，临床上治疗痛风多采用抗炎止痛药物，能够迅速缓解症状，然而效果并不理想，还会引发多种不良反应。苯溴马隆是一种促进尿酸排泄的药物，主要通过抑制近曲小管尿酸盐-阴离子交换，减少肾小管对尿酸的重吸收来达到增加尿酸排泄的作用，近年来在临床上得到广泛的应用，然而不良反应较多[3]。秋水仙碱是传统的抗痛风药物，对痛风急性发作的关节红肿疼痛具有缓解作用，其主要是通过结合中性粒细胞的微管亚单位，抑制中性粒细胞的聚集、黏附等作用，同时抑制磷酸酯酶A，减少前列腺素和白三烯的释放[16-18]。但秋水仙碱的不良反应与剂量相关，超量使用容易引起腹泻、呕吐等胃肠道不良反应发生[19]。本研究探讨小剂量秋水仙碱联合苯溴马隆在治疗痛风中的效果，以期为临床治疗痛风提供新的指导思路。

本研究中研究组临床有效率显著高于对照组，此外，研究组VAS评分低于对照组，疼痛发生次数少于对照组（P < 0.05），由此可见，与对照组比较，研究组在联合、小剂量秋水仙碱后能够进一步缓解关节疼痛的症状，提高患者的临床有效率。究其原因，研究组使用小剂量的秋水仙碱维持治疗，能够达到长期维持抗炎作用，减轻炎性反应，而联合使用苯溴马隆后，在缓解症状的同时还能促进尿酸排泄，最终减少疼痛程度和发作的次数，联合治疗效果更佳[20-22]。本研究结果显示，研究组血尿酸水平和红细胞沉降率低于对照组（P < 0.05），提示小剂量秋水仙碱联合苯溴马隆能够更好地降尿酸。可能的原因为：血尿酸的水平除了与生成排泄相关之外，作为炎性反应的重要机制之一，中性白细胞的黏附、趨化以及吞噬作用与患者体内尿酸所致的炎性反应存在着相互影响的关系[9];而苯溴马隆促进尿酸的排泄，加上小剂量秋水仙碱抑制局部的炎性反应，打破了炎性反应与尿酸之间的级联反应关系，两者联合使用能够更好地降低尿酸水平和红细胞沉降率[23]。而两组患者的血肌酐水平变化差异无统计学意义，提示两种药物对肾功能无明显的影响。

研究显示，痛风患者由于尿酸盐结晶在滑膜上的沉积，会引发白细胞和吞噬细胞来吞噬尿酸盐结晶，从而导致组胺、激肽等的释放，引发血管内皮的损伤，炎性因子的大量释放。ET-1和NO是两种常见的血管内皮功能指标，ET-1是内源性缩血管因子，能够促进细胞的增殖，NO有抑制血管平滑肌细胞增生、扩张血管等作用。SAA和hs-CRP是两种常见的炎性反应敏感指标，在炎性反应发生时，两者血清水平均明显升高。本研究结果显示，研究组血清ET-1、SAA、hs-CRP水平均低于对照组，血清NO水平高于对照组（P < 0.05）。提示苯溴马隆联合小剂量秋水仙碱能够改善血管内皮功能指标和炎性反应因子水平。这进一步验证了苯溴马隆联合小剂量秋水仙碱治疗痛风有明确的效果，反映出血管内皮功能指标和炎性反应因子水平的改善。本研究中研究组使用小剂量的秋水仙碱维持，而胃肠道不良反应发生率低于对照组（P < 0.05）。可能的原因是小剂量秋水仙碱维持治疗可能减少患者的急性发作次数，即减少了急性发作时使用较大剂量的秋水仙碱和非甾体类抗炎药的次数，从而避免了对胃肠的伤害。蒙龙等[24]的研究同样证实小剂量秋水仙碱能够降低胃肠道不良反应发生率。

综上所述，苯溴马隆联合小剂量秋水仙碱能够提高痛风患者的临床有效率，改善疼痛症状和血管内皮功能，抑制炎性反应，减少疼痛发作次数，同时降低血尿酸水平，减轻胃肠道不良反应。

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（收稿日期：2019-10-23  本文编辑：刘永巧）