87 例耐多药肺结核并伪膜性肠炎患者的临床特征

沈凌筠，朱惠琼

（昆明市第三人民医院结核三科，云南昆明 650041）

伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis，PMC）是一种主要发生于结肠和小肠的急性纤维素渗出性炎性反应，是临床上较为常见的疾病，多系抗生素应用后导致正常菌群失调，由难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素引起。本病常发生于腹部手术和应用广谱抗生素的患者，尤以老年人和免疫低下者多见[1-2]。近年来，由于耐药肺结核病例增多，抗痨方案中使用抗生素的比例及种类增加，耐药肺结核并发PMC 病例随之增多。为总结耐药肺结核并发PMC 患者的临床规律，为疾病的诊治提供更多循证依据，现就昆明市第三人民医院近4 a 收治的耐多药肺结核并发PMC 病例的临床特征分析总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014 年1 月至2018 年1 月间昆明市第三人民医院确诊的并发PMC 耐多药肺结核住院患者87例，其中男性47 例（54.02%），女性40 例（45.98%）；年龄18～79 岁，平均（41.57±9.03）岁。病例资料不完整、＜18 岁者排除。

1.2 耐多药肺结核并发PMC 诊断标准[3]

（1）细菌学检查证实为至少对异烟肼、利福平耐药的肺结核患者；（2）抗痨治疗过程中出现腹泻、腹痛等症状，部分患者可排出斑块状伪膜，也可伴有腹胀、恶心、呕吐、发热等症状。纤维结肠镜下可见黏膜发红、水肿，表面覆盖不同形状伪膜；（3）除外溃疡性结肠炎、结肠Crohn 病等肠炎性疾病。

1.3 研究方法

采用统一的信息采集表回顾收集患者的一般人口学资料和临床资料，临床资料包括：耐药信息、临床表现、腹泻前抗生素应用、辅助检查、治疗及预后等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 统计软件进行数据处理，计数资料采用例数（%）描述，非正态分布计量资料计算中位数。等级资料和偏态分布资料的差异比较采用非参数秩和检验，统计学检验水准取0.05。

2 结果

2.1 一般资料

87 例患者中，初治耐多药18 例（20.69%），复治耐多药69 例（79.31%）。涂阴培阳耐多药肺结核19 例（21.84%），涂阳培阳耐多药肺结核68例（78.16%）。其中耐HR19 例（21.84%），耐HRE18 例（20.69%），耐HRS15 例（17.24%），耐HRP13 例（14.94%），广泛耐药22 例（25.29%）。

2.2 临床表现

全部患者均有腹痛症状，为钝痛、胀痛或阵发性绞痛，全腹痛45 例（51.72%），下腹痛38 例（43.68%），脐周痛26 例（29.89%）。全部患者均有腹泻，每日5～25 余次不等，其中水样便者46例（52.87%），黏液脓血便者18 例（20.69%），粪便中带有片状和（或）条索状伪物者23 例（26.44%）。伴腹胀和（或）恶心、呕吐58 例（66.67%）。发热46 例（52.87%），其中高热19 例（21.84%）。12 例病程较长的患者伴有下肢凹陷性水肿、腹水和电解质紊乱及低蛋白血症。全部患者均伴乏力不适。

2.3 实验室检查

（1）血常规：血白细胞及中性粒细胞升高78例（89.66%）；（2）大便常规：初期多正常，后期可见潜血阳性（14 例，16.09%），可见脓细胞、白细胞（26 例，29.89%）；（3）大便细菌及真菌培养全部为阴性，粪便难辨梭状杆菌毒素A 检测阳性26 例（29.89%）；（4）其他：低蛋白血症者32 例（36.78%），水电解质紊乱者16 例（18.39%）。

2.4 内镜表现

结肠镜检查，20 例病变肠段黏膜呈轻度表现：以充血、水肿为主，充血斑上有点状伪膜；39 例呈中度表现：见散在分布、大小不等圆形或卵圆形微隆起性病灶，表面覆以黄白苔样伪膜，不易剔除，周边红晕，病灶间黏膜正常或充血；28 例呈重度表现：黏膜充血、水肿，可见密集分布地图样或斑片状伪膜，伪膜甚至可融合成片形成管型覆盖整个黏膜，伪膜厚，剔除伪膜后，可见其下方肠黏膜充血[4]。病变累及乙状结肠8 例（9.20%），降结肠5 例（5.75%），横结肠以上2 例（2.30%），直肠、乙状结肠均受累72 例（82.76%），与文献报道直肠、乙状结肠病变高达80%～100%相符[5]。

2.5 治疗与预后

87 例患者除3 例因病情需要继续使用原抗痨方案外，其余均停用原抗痨方案，并给予口服甲硝唑0.4 g/次，3 次/d，或万古霉素0.5 g/次，1 次/6 h。病情严重者口服万古霉素加静滴甲硝唑0.5 g/次，2 次/d。同时给予乳酸杆菌、双歧杆菌类药物调整菌群失调，加强营养支持，维持水电解质及酸碱平衡，止泻对症治疗，疗程2 周。治疗72 h 后，19 例腹泻停止，症状消失（显效），63 例大便次数及性状明显好转，全身症状改善（有效），2 例大便次数及性状，全身症状均无改善（无效），3 例因原发病加重同时并发肠结核，消化道症状较重，严重营养不良，水盐电解质紊乱死亡，死亡率3.45%。

2.6 初治和复治患者腹泻前抗生素使用时间、内镜下病变严重程度比较

初治耐药患者腹泻前抗生素使用时间明显长于复治耐药患者（P=0.002），且内镜下病变严重程度轻于复治耐药患者（P=0.045），见表1。

表1 初治和复治患者腹泻前抗生素使用时间、内镜下病变严重程度比较Tab.1 Comparisons of antibiotic usage time and endoscopic lesion severity between the first-treated and retreated patients before and after the diarrhea treatment

3 讨论

在结核病化学治疗过程中，由于不足够或不恰当的药物使用，耐药结核病尤其是耐多药结核病例不断增加，渐已成为结核病控制工作的难点问题。耐多药肺结核(MDR-TB)是指对含异烟肼（H）和利福平（R）在内的两种以上抗结核药物耐药的肺结核，其治疗难度大、周期长[6]。临床对耐多药肺结核（MDR-TB）的治疗遵循个体化治疗原则，结合用药史和药敏实验结果选择抗结核药物，通常采用4 种以上敏感药物联合治疗，且用药疗程较长，用药一般不少于18 个月[7-8]。由于大多数MDR-TB 的治疗用药都具有严重的不良反应[9]，如耳毒性、肾毒性、胃肠道反应、神经衰弱等，加上较高的医疗费用[10]，给患者及家庭造成沉重的负担。据世界卫生组织2018 年全球结核病报告：2017 年，全世界有55.8 万人罹患对利福平耐药结核病，其中82%为耐多药结核病。我国的耐多药/对利福平耐药结核病病例数居世界第二，占全球总数的13%。耐药结核病患者极易并发PMC，对临床和结核防控工作者提出了更高要求。

伪膜性肠炎与长期接受广谱抗生素治疗有关，大多数发生在抗生素使用后4～10 d，也可早到数小时或迟到停药后3～4 周，本组患者应用抗生素后出现PMC 的中位时间为12 d。正常状态下，机体肠道内存在既定数量和种类的细菌，这些细菌互相制约生存，处于一种平衡状态，具有相对的稳定性[8]。肠道中的难辨梭状芽孢杆菌属条件致病菌，当长期使用广谱、多种抗生素后，肠道菌群中的敏感细菌受到抑制或被杀灭，肠道内菌群失去平衡，耐药的难辨梭状芽孢杆菌因失去了其他细菌的拮抗和制约而大量繁殖，迅速繁殖的难辨梭状芽孢杆菌产生大量的外毒素，引起黏膜坏死、渗出性炎症伴假膜形成[9]。除条件致病菌的大量繁殖外，PMC 的发生还与患者自身免疫功能低下有关，患者自身的免疫状态和致病菌繁殖的速度共同影响着PMC 的发生发展，复治的耐多药结核患者多伴有病情不稳定或恶化、不规范化疗等特点，病情相对于初治者严重，且免疫功能低下，故而发生PMC 的时间早于初治者，且PMC 较初治者更为严重。苏雪梅等研究指出[10]，伪膜性肠炎的发生与多种因素有关，其中与抗生素使用时间≥10 d、使用抗生素种类≥2 种、年纪≥60 岁等关系最为密切。从耐多药肺结核治疗方案看，耐多药结核的治疗需根据药敏结果联合用药，本组患者因抗痨需要服用2 种以上抗生素，且有的为广谱抗生素，为尽量发挥抗痨药物的治疗效果，又最大限度减少伪膜性肠炎的发生，临床医生需谨慎联合应用抗生素，合理安排疗程，并注意药物使用过程的监测和评估[11-12]。

耐多药肺结核并发PMC 的早期诊断、及时治疗较为重要，对于耐多药肺结核抗生素联合治疗的患者，治疗过程一旦出现腹泻，并伴有腹痛、发热等症状，临床应高度怀疑PMC 的可能，应立即停用原有抗生素，及早行结肠镜检查，确诊前可经验性口服甲硝唑或万古霉素。近年来，益生菌的应用日益受到重视，McFarland 等[16]对益生菌在PMC 的预防和治疗中应用的Meta 分析表明，益生菌可显著降低PMC 的发生率且是PMC 的有效治疗手段。临床上以乳酸菌、双歧杆菌等应用较为广泛[17]。由于复治耐药患者PMC 较初治者更为严重，复治耐药患者的PMC 预防和及时干预更应引起临床重视。