炎症因子在糖尿病前期发病中的作用研究进展

左娇娇 王晓霞 张定华 史晓伟 邱连利

[摘要] 2型糖尿病及糖尿病前期的患病率呈逐年上升的趋势，早期发现糖尿病前期的危险因子，并及时诊断和干预，预防和减少糖尿病及其并发症的发生发展值得关注。炎性因子在糖尿病前期发病中的作用机制一直是研究热点之一，C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎性因子及其他新型的炎症因子与糖尿病前期的相关性被越来越多的研究者发现。本文就近年来国内外对炎性因子在糖尿病前期发病中的作用研究进展进行综述，以期为糖尿病前期的干预提供新思路。

[关键词] 糖尿病前期;炎症因子;相关性;研究进展

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）01（c）-0038-04

Research progress in the role of inflammatory factors in the pathogenesis of pre-diabetes

ZUO Jiaojiao1   WANG Xiaoxia1   ZHANG Dinghua2   SHI Xiaowei2   QIU Lianli3

1.Clinical College of Chinese Medicine， Gansu University of Chinese Medicine， Gansu Province， Lanzhou   730030，China; 2.Department of Endocrinology， Gansu Provincial Hospital of TCM， Gansu Province， Lanzhou   730030， China; 3.Department of Acupuncture， Gansu Provincial Hospital of TCM， Gansu Province， Lanzhou   730050， China

[Abstract] The prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes is increasing year by year. Early detection of risk factors for pre-diabetes and timely diagnosis and intervention to prevent and reduce the occurrence and development of diabetes and its complications are worthy of attention and research. The role of inflammatory factors in the development of pre-diabetes has been one of the research hotspots in the field of endocrine metabolism. CRP， TNF-α， IL-6 and other novel inflammatory factors has also been discovered by more and more researchers. In this paper，the research progress of the role of inflammatory factors in the pathogenesis of pre-diabetes in recent years is reviewed in order to provide new ideas for the intervention of pre-diabetes.

[Key words] Pre-diabetes; Inflammatory factors; Correlation; Research progress

糖尿病前期（PDM）主要表现为糖耐量受损（IGT）和空腹血糖受损（IFG）[1]。據流行病学统计，全球共有4.249亿成年人患有糖尿病，未来，这一数字将持续增长[2]。PDM患者人数也逐年增加，国际糖尿病联盟（IDF）预测2030年全球IGT患者将达到4.72亿[3]。2013年根据2010年美国ADA定义对全国横截面调查显示：中国成人PDM患病率为35.7%[4]。全球每年有5%～10%的PDM人群会转变为糖尿病[5]。

我国糖尿病患者中，90%以上为2型糖尿病（T2DM），其发病机制是胰岛素抵抗（IR）增加和胰岛β细胞功能下降，导致血糖水平逐渐升高，这也是PDM发病机制的重要环节。研究显示，炎症诱发IR产生高血糖，而高血糖亦促进炎症导致各种并发症的发生发展[6]。在糖尿病前期，绝大多数患者即有轻微的血管炎性反应，炎性反应可以激活蛋白β抗体，导致胰岛素信号转导受阻，从而引起IR。PDM不仅可以发展为糖尿病，而且是一系列疾病的独立危险因素，包括血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化和心肌梗死[7]。因此，早期发现PDM的危险因素，并对其进行干预，对全人类的健康卫生事业意义重大。本文综述了现阶段所研究的参与PDM发病机制的相关炎症因子，试图为其寻找有效的干预措施提供思路。

1 C反应蛋白（CRP）

CRP是反映机体非特异性炎症的灵敏指标。IGT患者存在IR，IR可引起氧化应激、血管炎性反应、内皮细胞功能障碍等一系列变化，可能是导致IGT患者CRP升高的机制[8]。当发生高血糖或IR时，机体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达增多，白细胞介素-1（IL-1）、IL-6等分泌增加，肝脏受损，从而导致CRP合成进一步增加[9]。陈涛等[10]研究认为血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平在糖代谢异常早期就已升高，并参与了糖尿病动脉硬化的进程。Kato等[11]研究显示血清CRP的升高可独立预测糖化血红蛋白（HbA1c）水平。一项针对妊娠糖尿病妇女的行为教育计划前瞻性随机试验显示，与糖耐量正常的女性比较，持续性糖耐量受损的女性在妊娠22～34周时的hs-CRP水平较高[12]。谈力欣等[13]将102例非酒精性脂肪肝患者分为血糖正常组、IGT组、T2DM组，经研究显示，IGT组和T2DM组CRP、IL-6、TNF-α水平均高于血糖正常组。Pradhan等[14]在对27 628名健康人群进行了4年的随访研究中发现，与未发病者比较，最终发展为T2DM患者在随访初期血清hs-CRP水平明显增高。机体在健康状况下，胰岛素能够有效阻断肝脏合成CRP，但当IR时，胰岛素的生物作用降低，使CRP合成增多。虽然炎症与高血糖孰因孰果尚有争议，但诸多证据显示，炎症可能先于高血糖，而高血糖又是促进CRP持续升高的因素。以上研究显示，从PDM发展为T2DM的过程中，CRP扮演着重要的角色，我们可以通过检测CRP水平，间接了解和掌握IR的严重程度，以反映机体胰岛素的敏感性。这为我们在PDM阶段进行有效的预防及治疗提供了新的策略。

2 TNF-α

TNF-α介导胰岛素抵抗的分子机制是公认的。根据体外细胞实验显示TNF-α处理培养的小鼠脂肪细胞能诱导胰岛素受体底物1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化并将IRS-1转化为胰岛素受体酪氨酸激酶活性的抑制剂[15]。此外，TNF-α通过蛋白磷酸酶2C（PP2C）的转录上调，通过关键能量传感器AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）失活来抑制胰岛素敏感性[16]。在患有高血压、高脂血症、动脉粥样硬化及T2DM的患者中，血浆TNF-α显著升高[17]。陈晨等[18]的研究同样显示高血压合并PDM组TNF-α水平更明显高于单纯高血压组。Saukkonen等[19]基于芬兰人群的一项横断面研究表示，与正常血糖受试者比较，PDM患者的TNF-α、IL-4、TNF-α相关激活蛋白（CD40L）等炎性细胞因子的数值明显更高。IGT阶段即出现TNF-α水平的变化，且在糖尿病患者中胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与TNF-α呈正相关，这也为IGT人群的早期干预提供了理论依据[20]。以上诸多研究提示，早在PDM阶段就已经出现了与糖尿病类似的某些病理生理改变，炎性因子引起IR，PDM以及T2DM发生、发展的各阶段中都有IR的参与。

3 IL-6

IR是PDM发生发展的重要机制，而IL-6具有致炎特性，可介导机体的IR。IL-6升高后诱导糖异生增加，导致高血糖的发生和胰岛素代偿性增高，并降低机体组织对胰岛素的敏感性。而高血糖又可促进胰岛β细胞分泌IL-6，如此恶性循环，进而促使糖尿病的发生[21]。IL-6还可降低胰岛素受体底物-1（IRS-1）的酪氨酸磷酸化及下游磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）活性，导致IR[22]。据研究，牙周炎与PDM互相影响彼此的病程和结局[23]。原因是慢性高血糖症促使人牙龈成纤维细胞产生促炎细胞因子如IL-6[24]。陈招进[25]研究显示，血糖随着IL-6水平的升高而增长，而高水平的IL-6指标会促进β细胞分化，最终导致β细胞数量减少。这与熊智敏[26]的研究结果一致。王科峰等[27]研究认为IL-6可使游离脂肪酸水平升高，从而促进脂质过氧化，增加IR;也可通过促进B淋巴细胞产生免疫球蛋白G（IgG），促进杀伤性T淋巴细胞过度激活，导致胰岛β细胞死亡。这也进一步显示了炎症在T2DM发生之前就存在，并伴随着糖尿病发生发展的全过程。

在IR时，TNF-α、IL-1、IL-6等分泌增加，这些因子可使平滑肌细胞增生和内皮通透性增加;进一步分泌IL-1和TNF-α作用于肝脏，使CRP合成增加，形成级联反应，引发或加剧炎症。故在IGT期间，IL-6还可刺激CRP的合成，进一步影响IGT的发病与进程。至于IL-6升高是引起高血糖状态的原因还是后果，有学者推测IL-6等异常升高，可能是线粒体损伤的后果，又引起、加重了糖尿病[28]。其中机制值得我们进一步研究。

4 其他炎性因子

新型的炎症标志物也被越来越多的研究者所发现，Brahimaj等[29]在对139例糖尿病前期患者中研究发现，除CRP之外，新型的炎性因子如IL-13、补体因子H（CFH）、IL-18也与PDM事件相关。意大利人群的一项横断面研究发现，PDM患者的糖基化终末产物受体（RAGE）血浆水平较低，并且PDM患者和T2DM患者的促炎性重组人S100钙结合蛋白A12（S100A12）水平均升高[30]。Alfaqih等[31]在约旦进行了一项前瞻性的病例对照研究，招募了130例PDM患者和130名对照受试者，研究显示，血清脂联素（ADPN）水平降低与PDM之间存在相关性，PDM中血清ADPN水平的失调可能与疾病发病机制有关。

5 小结与展望

在IGT及IGT最终发展为糖尿病的过程中，炎性因子及其介导的慢性低度炎性反应起着重要的作用，而控制相关的血清炎性因子则是有效预防T2DM发生的关键。如何及早的发现并控制相关的炎性因子？值得我们进一步研究和探讨。CRP、TNF-α、IL-6及其他炎性因子与PDM密切相关，通过避免各种刺激因素，对他们生活方式进行干预，如均衡膳食及体育锻炼，维持健康体重等，预防与之相关的炎症因子的产生，改善IR，可能成为IGT及预防T2DM的有效干预治疗手段。随着现代医学不断的科学发展及各国对T2DM及PDM研究的深入，將会进一步认识其发病原理，发现更多与之相关的病因，对糖尿病的早发现、早预防以及为今后的临床干预提供理论依据，减少PDM及T2DM的发生。

[参考文献]

[1]  中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中国实用内科杂志，2018，38（4）：292-344.

[2]  International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas [M]. 8th ed. Brussels：Int. Diabetes Fed，2017，32-34.

[3]  IDF Diabetes Atlas Group. Update of mortality attributable to diabetes for the IDF diabetes atlas：estimates for the year 2013 [J]. Diabetes Res Clin Pract，2015，109（3）：461-465.

[4]  Wang L，Gao P，Zhang M，et al. Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013 [J]. JAMA，2017，317（24）：2515-2523.

[5]  Forouhi NG，Luan J，Hennings S，et al. Incidence of type 2 diabetes in England and its association with baseline impaired fasting glucose：the Ely study 1990-2000 [J]. Diabetic Med，2007，24（2）：200.

[6]  Shoelson SE，Lee J，Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance [J]. J Clin Invest，2006，116（7）：1793-1801.

[7]  Wang X，Gao H，Xu H. Cluster Analysis of Unhealthy Lifestyles among Elderly Adults with Prediabetes： A Cross-Sectional Study in Rural China [J]. Diabetes Ther，2019，10（5）：1935-1948.

[8]  董茜妍，赵跃萍，梁园园，等.阿格列汀联合二甲双胍对糖耐量减低患者血浆C-反应蛋白和血脂水平的影响[J].海南医学，2015，26（24）：3601-3604.

[9]  Pickup JC，Mattock MB，Chusney GD，et al. NIDDM as a disease of the innate immune system：association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X [J]. Diabetologia，1997，40（11）：1286-1292.

[10]  陈涛，石秀娥，王一萍，等.糖耐量异常人群血清hs-CRP、Hcy、CysC水平与颈动脉粥样硬化的相关性研究[J].国际检验医学杂志，2018，39（15）：1838-1841.

[11]  Kato K，Otsuka T，Saiki Y，et al. Elevated C-reactive Protein Levels Independently Predict the Development of Prediabetes Markers in Subjects with Normal Glucose Regulation [J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2019，127：1-7.

[12]  Celeste P.Durnwald，Katheryne Downes，et al. Predicting persistent impaired glucose tolerance in patients with gestational diabetes：The role of high sensitivity CRP and adiponectin [J]. Diabetes/Metab Rev，2018，34（2）：e2 958.

[13]  談力欣，刘焱，张秀云，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者炎性因子、氧化应激、硫氧还蛋白互作蛋白水平研究及相关性分析[J].河北医药，2018，40（9）：1285-1289.

[14]  Pradhan AD，Manson JE，Rifai N，et al. C-reactive protein interleukin-6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus [J] .JAMA，2001，286（3）：327-334.

[15]  周咏梅，舒燕.原发性高血压合并非糖尿病患者血浆肿瘤坏死因子-α水平变化与胰岛素抵抗的关系[J].实用医院临床杂志，2018，15（5）：76-78.

[16]  Son M，Wu J. Egg white hydrolysate and peptide reverse insulin resistance associated with tumor necrosis factor-α （TNF-α） stimulated mitogen-activated protein kinase （MAPK） pathway in skeletal muscle cells [J]. Eur J Nutr，2019，58（5）：1961-1969.

[17]  DuPont JJ，Jaffe IZ. 30 years of the mineralocorticoid receptor：The role of the mineralocorticoid receptor in the vasculature [J]. Endocrinol，2017，234（1）：T67-T82.

[18]  陈晨，朱千里，叶渤之，等.高血压合并糖尿病前期炎症因子TNF-α和IL-6水平的研究[J].心电与循环，2016， 35（3）：170-173，180.

[19]  Saukkonen T，Mutt SJ，Jokelainen J，et al. Adipokines and inflammatory markers in elderly subjects with high risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease [J]. Sci Rep，2018，8（1）：12 816.

[20]  陈凯庭，郝亚楠，董学勤，等.不同糖耐量人群血清肿瘤坏死因子-α、游离脂肪酸、脂联素水平变化及其相关因素分析[J].疑难病杂志，2017，16（6）：592-595.

[21]  Bacha F，Saad R，Gungor N，et al. Adiponnectin in youth：relationship to visceral adiposity，insulin sensitivity，and beta cell function [J]. Diabetes Care，2004，27（2）：547-552.

[22]  Senn JJ，Klover PJ，Nowak IA，et al. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes [J]. Diabetes，2002，51（12）：3391-3399.

[23]  Salmerón D，Gómez García F，Pons-Fuster E，et al. Screening for prediabetes and risk of periodontal disease [J]. Dev Program Diabetes Metab Syndr，2019，13（2）：1661-1666.

[24]  Chiu HC，Fu MM，Yang TS，et al. Effect of high glucose，Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide and advanced glycation end-products on production of interleukin-6/-8 by gingival fibroblasts [J]. J Periodont Res，2017，52：268-276.

[25]  陈招进.糖尿病患者血清APN、Hcy与IL-6水平检测及临床意义[J].实用医药杂志，2016，33（6）：490-492.

[26]  熊智敏.糖尿病患者血清脂联素与白介素-6水平检测及临床意义[J].临床医药实践，2017，26（7）：526-528.

[27]  王科峰，柴林燕，张允东，等.DPP-4抑制剂联合二甲双胍对2型糖尿病患者血糖控制、氧化应激及炎症反应的影响[J].海南医学院学报，2018，24（4）：492-495， 499.

[28]  刘敏.血清白介素6与糖尿病肾病的相关性研究[J].实用糖尿病杂志，2018，14（1）：56-57.

[29]  Brahimaj A，Ligthart S，Ghanbari M，et al. Novel inflammatory markers for incident pre-diabetes and type 2diabetes： the Rotterdam Study [J]. Eur J Epidemiol，2017， 32（3）：217-226.

[30]  Di Pino A，Currenti W，Urbano F，et al. Low advanced glycation end product diet improves the lipid and inflflammatory profifiles of prediabetic subjects [J]. Clin Lipidol，2016，10（5）：1098-1108.

[31]  Alfaqih MA，Al-Mughales F，Al-Shboul O，et al. Association of Adiponectin and rs1 501 299 of the ADIPOQ Gene with Prediabetes inJordan [J]. Biomolecules，2018， 8（4）：E117.

（收稿日期：2019-10-12  本文編辑：封   华）

[基金项目] 甘肃省中医药管理局中医药防治重大疾病科研项目（GZKZD-2018-01）。

[作者简介] 左娇娇（1994.2-），女，甘肃中医药大学2018级中医内科学在读硕士研究生;研究方向：中医药防治内分泌代谢性疾病。

[通讯作者] 邱连利（1962.12-），男，主任医师;研究方向：针灸针刺手法治疗常见病、多发病、疑难病。