探寻酶法新工艺让制药更加绿色环保

科技进步奖二等奖

——新型稀缺酶资源研发体系创建及其在医药领域应用

1月10日，杭州师范大学谢恬教授团队牵头完成的项目“新型稀缺酶资源研发体系创建及其在医药领域应用”荣获2019年度国家科学技术进步奖二等奖。这是杭州师范大学首次获得该奖项，也是杭州市属高校首次获此殊荣。传统医药化工生产工艺中，往往存在高能耗、高污染，反应条件强烈等问题。谢恬教授团队的获奖项目，则是为了让医药生产变得更加绿色环保。

从海滨到高原，十年寻“酶”终闻香

“创新药、大健康产品、先进的制药技术（绿色制药）、恶性肿瘤等，都是我们研究的方向。研发绿色制药技术，助力医药产业转型升级，就是我们的初心和使命。”谢恬教授说，

要了解谢恬教授团队牵头完成的项目“新型稀缺酶资源研发体系创建及其在医药领域应用”，首先要了解一个名词“酶法绿色生产工艺”。

酶是一种重要蛋白质，作为大分子催化剂，酶可以催化生物体内几乎所有的化学反应。

谢恬团队在研究中发现，只要找到合适的酶学性质优异的酶，就有可能用酶法绿色生产工艺解决制药领域高能耗高污染等问题，从而实现传统医药产业转型升级和可持续发展。

然而，摆在谢恬团队面前的问题是，关键酶资源缺乏，催化活性低，稳定性差。这些问题限制了药物及医药中间体酶法绿色生产工艺的开发，以及酶在新药研发中的作用。

在国家自然科学基金及浙江省和杭州市重大科技专项等12项科研项目支持下，谢恬团队跋山涉水，从浙江舟山海域到四川阿坝州海拔4000米的高山，再到祖国西部的沙漠地带，足迹遍布20多个省市，遍寻极端环境下的微生物样本，提取其中的酶资源，从而建构了宏基因组文库，创新集成宏基因组文库及DNA—Shuffling技术用于新酶研发，构建成功新型酶库。

在此基础上，项目连续攻关，谢恬团队采用结构生物学、半经验量子力学以及分子力学等技术对酶进行优化改造，同时创新集成超低温微波辅助固定化，多酶微胶囊固定化新技术，物理嵌套与化学交联三维固酶限域空间等多种新型酶固定化新技术，以解决酶稳定性差的问题。

“这是个漫长的过程，我们用了大约10年时间，终于发现和改造出了一些不错的新酶，并研发出了绿色环保、安全且成本较低的酶法绿色生产技术和工艺。”谢恬说。

据悉，“新型稀缺酶资源研发体系创建及其在医药领域应用”创建了包含脂肪酶、酯酶、醛缩酶、糖苷酶等500多种新型酶库，构建了酶固定化的新技术，建立了绿色环保的技术和方法生产出了天然番茄红素、天然叶黄素及胡萝卜素等维生素类药物，并且用糖苷酶修饰榄香烯开发新一代治疗脑胶质瘤的抗癌新药。

不在象牙塔里做文章，让超十万人过上好日子

谢恬团队致力于研究中西医结合防治肿瘤新药物、濒危中药栽培、浙八味创新药物研发、绿色化学、制药工程等科教研工作30余年。谢恬说，作为制药人，特别是对于高校的教师而言，教学、科研、产学研一个也不能少，不能象牙塔里做文章，做研究不能仅仅只发文章、申请专利，要把研究和转化相结合，研究成果要努力转化成经济效益、社会效益，为老百姓的健康服务。

谢恬团队和浙江医药股份有限公司新昌制药厂共同创建的“叶黄素酶法绿色生产工艺”，实现了以万寿菊为原材料，绿色工艺生产高品质叶黄素，产品出口国际。成果转化应用后使销售额增加了64亿元，新增利税3亿多元。

该成果转化应用后，惠及带动云南、青海、宁夏、新疆等地发展万寿菊种植基地30多万亩，帮助彝族、回族、维吾尔族等少数民族家庭10多万人年增收4.5亿元，树立了中药产业科技扶贫的浙江模式。

以往用化学的方法从菊科植物中提取叶黄素，不仅品质不高，而且造成环境污染。谢恬团队采用酶反应结晶法，使叶黄素提取纯度从原来的80%提升到90%，生产废水却减少90%以上，有机溶剂使用减少60%以上。

值得一提的是，此前我国在世界上叶黄素市场占有率也随之从5%到10%提升到70%左右。同时，在叶黄素提炼的技术水平、产品质量上，谢恬团队的产品超过了曾经占领市场的国际大公司，其制定的标准也成为了国家标准。

而谢恬团队科技创新助力扶贫的例子还有很多，比如之前的“榄香烯脂质体系列靶向抗癌天然药物产业化技术及其临床应用”项目也非常成功。

这是从浙八味温郁金提取的抗癌活性成分榄香烯，首次采用脂质体纳米制剂研发成功具有自主知识产权的抗癌新药——榄香烯乳状注射液及榄香烯口服乳。

从谢恬教授团队研制并建成香烯脂质体产业化生产线以来，温州山区的农户每年要种植8000多亩温郁金，从而惠及该山区1200余户村民。

特别的“折叠床文化”，睡醒了就继续干

在谢恬负责的浙江省榄香烯类抗癌药物研究重点实验室及浙江省中药资源开发与应用工程实验室里，每个办公室都放了几张折叠床。

“这是我们的‘折叠床’文化。”团队成员隋新兵、陈侠斌笑着说，做实验经常会到很晚，累了就在折叠床上躺一会，醒来继续干。

“谢老师是工作狂人，几乎没有节假日，凌晨5点都能收到他发来的工作短讯，在科研教学上，他好像有不竭的精力，为杭师大的发展兢兢业业忘我工作。”谢恬团队的老师和研究生告诉记者。

“团结、勤奋、学习、创新”，这是谢恬团队整合药学院及肿瘤学研究院的文化。自2007年以来，虽然身处高校，谢恬团队却没有寒暑假，除了春节省内成员休息7天、外省成员休息10天外，其他时间不是在实验室做研究，就是在上课、阅读文献或学术交流，学院和实验室每年要举行30多次学术沙龙及全国性学术会议。

“支持我们坚守初心的信念很简单，就是想传承发展中医药事业，帮助企业解决问题，为人类的健康事业贡献力量。”谢恬说。