乳腺癌DBT征象与不同分子亚型之间的相关性

宁艳云 崔曹哲 武慧慧 张鹏丽 马彦云

乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症［1］，是一种由多个分子亚型组成的异质性疾病［2］。不同亚型乳腺癌的临床表现、治疗反应和预后差异显著。在临床实践中，乳腺癌分子亚型的早期识别对于其早期特异性治疗非常重要。数字乳腺断层摄影（digital breast tomosynthesis，DBT）是一种基于全数字化乳腺摄影（full-field digital mammography，FFDM）的乳房X线摄影技术，在扫描过程中从不同的角度获得乳腺图像，并将这些独立的图像重组成一系列具有高分辨率的断层图像，从而消除了传统FFDM中组织重叠和结构噪声等问题［3］。目前，DBT技术在我国尚未普及。以往的研究多集中在比较DBT与传统FFDM的诊断效果。本研究的目的是探讨乳腺癌DBT征象与不同分子亚型之间的相关性，并计算其相关性的预测值，旨在帮助指导临床个体化治疗决策。

资料与方法

1.一般资料

回顾分析2017年1月～2019年6月在山西医科大学第一医院行乳腺X线检查并经手术病理证实的乳腺癌患者260例，所有病例术前未行放、化疗并且具有完整的影像和免疫组化资料。本组均为女性，年龄 24～87岁，平均 55.06±12.02岁。 其中5例为双侧发病，共计265处病灶。

2.检查方法

检查设备为Hologic Selenia全数字化乳腺X线摄影机。所有患者均常规行标准头尾位（CC位）和内外斜位（MLO位）摄影，必要时进行局部加压放大摄影。采用Combo模式进行全自动曝光，可同时获得FFDM和DBT图像。

3.影像学观察指标

由两名经验丰富的放射科医师在不知病理结果的情况下对260例患者（265处病灶）的DBT图像独立分析，观察并记录腺体类型、病变类型、是否伴钙化、肿块大小、形态、边缘、钙化形态、分布等，当判断结果不一致时由两人共同协商。参照标准为美国放射学会ACR推荐的第五版乳腺影像报告和数据系统 （breast imaging reporting and data system，BI-RADS）。本研究所指钙化均为可疑恶性钙化。钙化形态：无定形、粗糙不均质、细小多形性、细线及分支状；钙化分布：团簇状、线状或段样。

4.组织学评价指标

所有患者在术后均进行免疫组化染色（IHC），检测激素受体（ER和PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）及Ki-67的表达水平。HER-2判定方法：HER-2（-/+）为阴性，HER-2（+++）为阳性，HER-2（++）为不确定，需进行荧光原位杂交技术（FISH）进一步确定。 参照 2013年 St．Gallen会议提出的分类标准［2］对乳腺癌进行分类。

5.统计学方法

使用SPSS 24.0版软件进行数据分析。单因素分析采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验，多因素分析采用Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般病理资料

本组病理类型主要为浸润性导管癌（211例，79.62%），以低组织学分级（Ⅰ、Ⅱ）为主。分子分型最常见为Luminal B型（103例，38.87%），其次依次为 Luminal A型（85例，32.08%），三阴型（43例，16.23%），HER-2型（34例，12.83%）。

2.乳腺癌DBT征象在不同分子亚型中的分布

本研究中乳腺癌各分子亚型均最常表现为肿块，其次是肿块伴钙化。各亚型中是否伴钙化分布有统计学差异（P=0.001）。与三阴型（7例，16.3%）相比，HER-2型（18例，52.9%）和 Luminal B型（43例，41.7%）伴钙化百分比更高。其中9例单纯性钙化中，HER-2型占 5例（55.6%）；80例肿块伴钙化中，Luminal B型占40例（50%）。不同亚型间肿块边缘、形态分布有统计学差异（P＜0.001）。相比于 HER-2型（4例，13.8%）和三阴型（4例，10.5%），Luminal A（44 例，61.1%）、Luminal B（40例，41.7%）型边缘毛刺百分比较高（图1）；三阴型（13例，65.0%；16例，41.0%）中边缘清楚、形态规则所占百分比均较其他亚型高（图2）。不同亚型间钙化形态有统计学差异（P=0.027），其中Luminal A型（12例，52.2%）无定形钙化百分比较高，HER-2型（10例，55.6%）细小多形性钙化百分比较高。对于肿块大小、腺体类型、钙化分布，各亚型间分布无统计学差异（P＞0.05）（表 1）。

3.具有预测效果的DBT征象与不同分子亚型乳腺癌的相关性

HER-2 型（OR 为 2.42，P=0.015）、Luminal B型（OR为1.69，P=0.047）与微钙化呈正相关，其中单纯钙化多见于HER-2型（P=0.005），肿块伴钙化多见于Luminal B型（P=0.017）；肿块边缘毛刺与 Luminal A 型（OR 为 3.77，P＜0.001）关系密切。当结合多个DBT征象时，肿块边缘清楚、形态规则与三阴型强烈相关 （OR为 12.53，P＜0.001）（表 2）。

讨 论

图1 女，65岁，左乳浸润性导管癌Ⅱ级，Luminal A型。a)FFDM图像（CC位）；b)DBT 图像（CC 位 ）；c)局部放大图像，左乳头后方中央区见一不规则肿块影，大小约1.6 cm×1.3 cm，边缘见毛刺图 2 女，52岁，左乳浸润性导管癌Ⅲ级伴左侧腋窝淋巴结转移，三阴型。a)FFDM图像（MLO位）；b)DBT 图像（MLO 位 ）；c)局部放大图像。左乳上方近胸壁处见一类圆形肿块影，大小约2.0 cm×1.9 cm，边缘清晰

表1 乳腺癌DBT征象与其分子分型n（%）

表2 对具有预测效果的DBT征象进行单因素和Logistic回归分析

乳腺癌是一组异质性疾病。激素受体（ER和PR）、HER-2受体状态、Ki-67表达水平是乳腺癌重要的预后指标，并影响治疗决策［4］。在目前的乳腺癌管理实践中，免疫组织化学染色是检测ER、PR、HER-2和Ki-67表达的金标准，其测试的可靠性还取决于组织的处理，有时会导致假阳性和假阴性［5］，因此通过影像征象来预测乳腺癌的分子亚型，这将进一步提高术前治疗策略的可靠性。目前，乳房X线检查仍是筛查乳腺癌最有效的工具。但传统FFDM存在两个固有的局限，即低灵敏性和低特异性，且这种局限性随着乳房密度的增加而增加［6］。DBT作为乳腺X线检查的新技术，通过减少组织腺体重叠，不仅提升了乳腺病变检出的灵敏度、特异度，还可以更清楚显示病变的形态、边缘、有无钙化以及与周围组织的关系［3,6］。这项研究中采用单因素和多因素Logistic回归探讨了乳腺癌DBT征象与其分子亚型的关联。

本研究共纳入264处乳腺癌灶，绝大多数为肿块性病变（235处，89.0%），其次是局部不对称或结构扭曲（18处，6.8%），单纯钙化（11处，4.2%）最少见。有研究报道［7］，乳腺X线表现为不对称或结构扭曲，多见于HER-2型及三阴型乳腺癌，而本研究18例不对称或结构扭曲病例中，有9例为Luminal A型，确切原因尚不清楚。Luminal A型是最常见的乳腺癌，具有较高的5年生存率，预后最好［2］。本组资料中Luminal A型比例仅次于Luminal B型，占32.08%，这种分布差异可能与样本量、Ki-67高低表达临界值不同有关。众所周知，毛刺是浸润性乳腺癌的特征性表现，其形成可能与肿瘤牵拉正常的Cooper韧带或肿瘤细胞浸润周围组织有关［8,9］。 杨彩仙等［10］研究了乳腺癌 DBT 肿块边缘与免疫组化指标的相关性，发现肿块边缘毛刺者，其ER、PR阳性表达率最高，对内分泌治疗有效。与既往研究［10,11］相符，本研究中Luminal A、B型多表现为边缘毛刺的不规则肿块；多变量分析显示，肿块边缘毛刺是Luminal A型的概率是无毛刺者的3.77倍，且毛刺与Luminal B型相关性不显著，即毛刺与Luminal A型乳腺癌密切相关，该结果与 Liu 等［8,12］研究相似。

HER-2型乳腺癌通常具有侵袭性并且难以治疗［2］。本组资料中 HER-2型比例最少，仅占12.83%。 在 Lee 等［13］的研究中，HER-2 型最常出现肿块伴钙化，其次是单纯钙化，本研究中HER-2型最常表现为肿块，其次是肿块伴钙化，分析原因可能与我们的HER-2型样本量较少有关。本研究与部 分文献报道［14］相符，HER-2 型 、Luminal B型多伴有钙化，且单纯钙化多见于HER-2型，肿块伴钙化多见于Luminal B型。而蔡思清等［15］研究则认为乳腺癌各亚型间是否伴钙化差异无统计学意义，造成这种差异可能与观察病例的样本量大小有关；除此之外，该研究还发现HER-2型乳腺癌钙化分数最高，说明钙化分数可从一定程度上预测分子亚型。多变量分析显示，伴钙化是HER-2型、Luminal B型的概率分别是不伴钙化者的2.42、1.69倍。由于笔者的Luminal B型人群中，有相当一部分为Luminal B（HER-2阳性）亚型（45，43.69%），因此认为微钙化与HER-2阳性表达相关，该结果与以往多数研究［4,5,16］一致。 值得注意的是，在 Killelea 等［4,8,17］的研究中，HER-2 型乳腺癌几乎从不出现毛刺状肿块，但本研究中出现4例（4/34），可能存在两方面原因：一是本研究是基于DBT技术，可更清楚显示肿块边缘；二是本组人群中 HER-2型多数为致密型乳房（c、d，52.9%），可能导致部分病灶边缘观察受限。

三阴型是最具侵袭性的乳腺癌类型，预后最差，且一般对激素治疗无效［2,5］。本研究发现相比于其他亚型，三阴型多表现为形态规则、边缘清楚的单纯性肿块，该结果类似于以往的大多数研究［5,13,18］；多变量分析显示，形态规则、边缘清楚的肿块是三阴型的概率是其他成像特征的12.53倍。由于其特殊的X线征象，它们经常被分类为BI-RADS 3或4a，亦可能被误诊为良性病变，因此在这种情况下，仔细评估肿块边缘及有无淋巴结肿大对避免漏诊癌症非常重要［18］。刘静等［11］研究表明乳腺癌各分子亚型与病变内钙化具有弱相关性，三阴型乳腺癌中仅2例（10%）伴钙化。本研究中三阴型有7例（16.3%）伴钙化，但从未出现过单纯钙化，即三阴型可能与单纯钙化呈负相关，这与 Killelea 等［4,19,20］的结果一致。

微钙化是乳腺癌重要的影像征象，有时甚至是唯一征象［21］。评价乳腺微钙化特征最重要的依据是钙化的形态和分布［22］。关于乳腺癌微钙化X线特征与其分子亚型的关联国内外已有相关研究，但该研究多集中于FFDM，基于DBT的研究少见，且目前研究结果尚不统一［22-24］。本研究结果显示微钙化分布在乳腺癌各亚型间无相关性，均以簇状分布为主，但微钙化形态有差异，Luminal A型多表现为无定形钙化，HER-2型多表现为细小多形性钙化。该结果与已有文献［22-24］存在差异，但与Lee等［13］研究认为细小多形性钙化多见于HER-2型一致。原因可能本研究是基于DBT，而DBT对钙化特征的显示效能目前仍有争议［25］；另一方面是前人的研究群体是钙化性乳腺癌，而本研究人群以单纯肿块性乳腺癌居多。因此对于该方面的研究，在今后的研究中将加大钙化性乳腺癌的样本量，以期更全面地认识乳腺癌影像特征与分子肿瘤生物学之间的关系。

本研究结果表明，乳腺癌DBT征象对其分子分型有一定的预测作用，为了解乳腺肿瘤生物学行为提供了新的视角。当然，这并不意味着影像检查可取代病理检查，只是在手术及病理结果出现之前，乳腺X线某些征象可以帮助临床医生制定个体化的术前治疗策略。例如，如果乳腺X线表现为不规则的毛刺状肿块，则有可能是Luminal型乳腺癌，是内分泌治疗的候选者，因为HER-2、三阴型很少表现为毛刺。此外，所有实验室检测都可能出现假阴性和假阳性结果，如果乳腺X线表现为广泛的单纯微钙化而免疫组化结果为三阴型，则影像可以提示结果可疑，因三阴型乳腺癌几乎不表现为单纯微钙化［4］。

本研究的局限性主要是：（1）样本量有限，HER-2 型、三阴型仅分别为 34、43 例；（2）没有控制HER-2效应的混淆因素，将Luminal B型（HER-2阳性和HER-2阴性）统一归类为Luminal B型进行研究。

乳腺癌某些DBT影像特征可用于预测特定的亚型：Luminal型多表现为不规则的毛刺状肿块，单纯微钙化可能与HER-2型相关，边缘清楚、形态规则肿块更倾向于三阴型。将这些发现与临床信息相结合，放射科医生可以通过影像征象提供潜在的肿瘤生物学信息，并帮助临床决策。