多重耐药鲍曼不动杆菌颅内感染耐药性危险因素研究

肖金平，程 娜，向天新，王嘉鑫，李淑月

脑膜炎、脑室炎和脑脓肿等术后颅内感染是院内感染的一项防治挑战，占中枢神经系统感染的0.8%～7%[1]。这些感染通常发生在患者住院期间，继发于神经外科或耳鼻喉科手术、头部外伤，很少发生于菌血症的转移性感染[2]。研究[3]显示，颅内感染常见的微生物有鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii, Ab)、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌，它们对头孢菌素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素具有高度的耐药性。颅脑术后Ab引起的院内中枢神经系统比例高达15%～21.74%[4]，其死亡率更是高达20%～40%[5]；近年来Ab颅内感染数量不断增加，且广谱抗生素的广泛使用，导致颅内多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii, MDR-Ab)感染的高发病率；颅脑存在血脑屏障，能阻滞多数抗菌药物进入脑内，当下新抗菌药物研发缓慢，致使MDR-Ab治疗用药困难[6]；目前Ab血流感染危险因素研究很多，但关于颅内Ab感染耐药性研究较少。因此，需要对MDR-Ab颅内感染耐药性危险因素进行研究。现通过回顾性分析颅内Ab感染的临床资料，为临床感染与防治提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料收集2014年4月～2018年12月南昌大学第一附属医院微生物实验室数据库中颅内Ab感染报告病例。采用病例对照方法，依据耐药性将确诊颅内Ab感染患者分为2组：非MDR-Ab组和MDR-Ab组。

1.2 指标定义MDR-Ab神经外科术后颅内感染的诊断标准见文献[7-8]，诊断标准如下：① MDR-Ab脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)培养阳性；② 下列症状中至少有2种(排外其他因素所致):T>38 ℃、脑膜刺激征阳性、颅内高压(如头痛、呕吐)等临床表现及体征；③ CSF/血清葡萄糖<0.5, CSF有核细胞>10×106/L，或蛋白水平>0.45 g/L。若患者无临床症状，或脑脊液中糖、有核细胞、蛋白水平正常，则认为标本污染。MDR是指对3种或3种以上抗生素类别(如碳青霉烯类、氨基糖苷类、头孢菌素类)中每一类抗菌药物至少1种药物不敏感[9]。

1.3 资料收集收集患者临床资料：包括患者性别、年龄、基础疾病、原发性疾病、感染Ab前的资料(白细胞、血小板、血红蛋白、降钙素原、红细胞沉降率、C反应蛋白、白蛋白、采样当日最高体温)、感染Ab后首次的CSF常规及CSF生化、腰椎穿刺术次数、手术方法、CSF引流是否通畅及引流方式、CSF漏、入住ICU、卧床大于30 d、神志情况、发病前使用抗生素、术后使用激素。进行单因素及Logistic多因素回归分析。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件进行分析。通过χ2检验分析计数数据，并通过双样本t检验分析正态分布数据，以P<0.05 为差异有统计学意义。将所有可能的危险因素进行单因素分析，单因素分析提示有统计学意义的数据资料进一步通过二元Logistic 回归进行多因素分析，结果用OR和95%CI表示。

2 结果

2.1 病例资料2014年4月～2018年12月有MDR-Ab颅内感染报告病例43例，非MDR-Ab感染病例报告33例。MDR-Ab组与非MDR-Ab组年龄分别为11～68(48.23±12.97)岁、15～69(45.76±13.07)岁。2组患者在年龄、性别、原发病(脑外伤、脑肿瘤、脑脓肿、颅内动脉瘤)、基础疾病等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05),其临床资料具有可比性。见表1。

表1 Ab颅内感染MDR组与非MDR组的基本特征[n(%)]

2.2 单因素分析结果对MDR-Ab颅内感染耐药性进行单因素分析发现：住院时间、ICU住院、合并肺部感染、CSF漏、CSF引流不通畅、感染Ab前使用抗生素、手术后使用激素、腰大池引流均为MDR-Ab颅内感染耐药的危险因素(P<0.05)。见表2。

2.3 Logistic多因素分析结果将单因素分析结果中有显著性差异危险因素：住院时间、ICU住院、合并肺部感染、脑脊液漏、脑脊液引流不通畅、感染Ab前使用抗生素、手术后使用激素、腰大池引流进行二元Logistic多因素回归分析，发现住院时间、ICU住院、脑脊液引流不通畅，感染Ab前使用抗生素均为MDR-Ab颅内感染产生耐药的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 多药耐药鲍曼不动杆菌杆菌颅内感染感染危险单因素分析

3 讨论

非发酵革兰阴性杆菌中的Ab是广泛存在于人群、医院的一种条件致病菌，因Ab能产生碳青霉烯酶、使抗生素作用靶目标变异、外排泵基因的作用、Ab生物膜的形成等耐药机制，至Ab具有显著的获得耐药能力[10]。目前MDR-Ab颅内感染选药困难，新抗菌药物研发进展缓慢且耐药率高，一旦颅内存在MDR-Ab感染，致死率极高，将花费大量的人力物力。因此研究其耐药性的危险因素在临床上具有重要意义。

本研究多因素分析发现住院时间、ICU住院治疗、CSF引流不通畅、感染Ab前使用抗生素是患者Ab感染耐药的独立危险因素。长时间住院增加与医护人员、医院环境(空气、床单、被套、医疗器械等)、其他患者的接触概率；相关研究[11]发现Ab广泛定植于医院环境，是院内获得性感染重要条件致病菌，医护人员、医疗器械表面及床单被套均可检测出Ab；El-Shazly et al[12]的研究也证实Ab是通过医务人员、医疗器械相关医源性因素接触性传播。而ICU住院患者病情危重、机体免疫力差，进行侵袭性操作机率增多；同时ICU病房本身也是Ab感染的重灾区，Uwingabiye et al[13]的研究也发现这一危险因素。有关文献[14]报道CSF引流通畅是有效控制颅内感染的必要条件，CSF中富含细胞生长的必需成分，但引流不通畅时易致有害物质及细菌的大量蓄积而使Ab生存环境改变，环境改变易诱发细菌生物被膜的形成而产生耐药；神经外科Ab感染患者行手术治疗且存在血脑屏障破坏，同时亦难以清除颅内Ab，在相关抗菌药物的选择性压力下，诱导Ab通过上述耐药机制诱导Ab产生耐药性[15]；本研究显示发病前使用抗菌药物很容易产生耐药性。住院时间、ICU住院、CSF引流不通畅、感染Ab前使用抗生素为本实验中显示的Ab耐药性产生的独立危险因素。

表3 MDR-Ab颅内感染感染危险多因素分析