妇女孕期化肥暴露与子代高出生体重发生风险关系

林是琦 李佳佳 武继磊 裴丽君

1.北京大学人口研究所, 北京大学中国人口健康与发展研究中心(北京，100871)

高出生体重儿(HBW)通常是指出生体重≥4000g的新生儿，对新生儿健康存在不良影响[1-2]，还是孕产妇剖宫产、肩难产和围产期创伤的一个重要原因[3]。目前关于HBW危险因素的研究大多以城市医院数据为基础，农村地区危险因素研究较少，且发生风险研究多集中于孕产妇孕期临床特征、孕产妇及配偶人口学特征及膳食营养[4-6]，较少涉及宏观环境因素影响。我国是世界上化肥施用量最大的国家，近30年来化肥施用折纯量增长了3.4倍[7]，暴露于化肥污染可能对农村出生人口质量造成不利影响。本文利用2007-2012年山西省平定地区出生人口监测数据，采用病例对照研究方法，探索农村地区妇女孕期化肥暴露与其子代HBW发生风险间关联。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究所用数据来源于2007-2012年山西省平定县的出生人口监测系统，该系统是一个以人群为基础，长期、连续、实时、针对育龄妇女围孕期保健信息及其胎儿/婴儿出生记录的监测系统。监测对象包括监测地区所有有本地户口或在本地居住≥1年育龄妇女，以及研究期间在各级医院、卫生院及家庭分娩的孕≥20周到生后7d的所有新生儿。该系统对孕≥20周的分娩均进行记录，包括新生儿及其父母人口学特征(母亲分娩年龄、父亲生育年龄、新生儿性别、新生儿出生体重、母亲孕前体质指数、妊娠时间、是否计划妊娠、家庭人均收入)、母亲孕产史(产次、流产史、不良妊娠结局史)、妊娠前1个月父亲行为(饮酒和吸烟)、母亲孕期饮食习惯(孕期是否服用叶酸及孕期摄入新鲜蔬菜、肉类、水果、蛋奶、豆制品次数)。

1.2 病例对照选择条件

从上述监测系统的全部健康新生儿中按下述标准随机选取296例HBW病例，并从监测系统中随机抽取了204例出生体重在正常范围的健康新生儿作为对照。HBW病例选择条件：2007年10月—2012年9月出生，无出生缺陷，孕周≥37周，体重≥4000g。将296例HBW病例分成≥4000～<4200g HBW组和≥4200g HBW组。对照的选择条件：选择与病例同期出生，无任何体表缺陷，孕周≥37周，出生体重≥2500～<4000g，并且与病例居住在同一个村的健康新生儿。

1.3 外环境暴露因素的采集

外环境暴露因素采用统一的调查问卷，2012年由接受现场调查培训过的妇幼保健专业人员随访已经出生的儿童。主要收集母亲孕期家庭化肥施用情况(化肥年施用量，kg/年)。母亲孕期所居住村庄的村级化肥施用量信息(村级化肥年施用量，吨/年)来源于2007—2012年《平定县社会经济统计年鉴》。

1.4 统计分析方法

运用STATA 13.1软件，将两组HBW病例组及合并的病例组与对照组进行比较，检验父母生育年龄、孕周、产次、孕前BMI、新生儿性别、家庭人均收入、孕期摄入蔬菜、水果、蛋奶、肉类、豆制品次数、家庭年化肥施用量、村级年化肥施用量在病例和对照间是否存在显著性差异。暴露因素包括母亲个体暴露因素和村级环境暴露因素两个层次的变量，采用两水平的分层多因素logistic回归模型，按照行政村分层，并将单因素分析有统计学显著性的变量纳入回归模型中，考察各变量与HBW发生的关联。

2 结果

2.1 HBW病例和对照人口学及孕产史分布特征

研究期间监测系统总出生数为18 749人，其中HBW共1177例，发生率6.3%。针对母亲分娩年龄、父亲生育年龄、母亲职业、新生儿性别、母亲孕前BMI、产次、孕周、家庭人均纯收入8个人口学及孕产史变量进行单因素分析。结果显示，父亲生育年龄、母亲分娩年龄、孕周、产次、孕前BMI、新生儿性别在≥4000～<4200g HBW组和对照组之间存在差异(P<0.05)；孕周、产次、孕前BMI、新生儿性别在≥4200g HBW组和对照组之间存在差异(P<0.05)；父母生育年龄、孕周、产次、孕前BMI、新生儿性别在HBW合并组和对照组之间存在差异(P<0.05)。见表1。

表1 各组人口学及孕产史分布特征比较[例(%)]

2.2 HBW病例和对照组母体孕期暴露因素分析

针对孕期摄入新鲜蔬菜、肉、蛋奶、水果、豆制品次数、妇女所在家庭年化肥施用量、妇女所在村的村级化肥年施用量进行单因素分析。结果显示，母亲孕期摄入豆制品次数和村级年化肥施用量在≥4000～<4200g HBW组与对照组间有差异(P<0.05)；孕期摄入豆制品次数、蛋奶及新鲜蔬菜在≥4200g HBW组和对照组之间存在差异(P<0.05)；孕期摄入豆制品次数和村级化肥施用量在合并HBW组与对照组间有差异(P<0.05)。见表2。

表2 各组母体孕期暴露因素分布特征比较[例(%)]

a≥4200g组存在1例缺失 b对照组存在1例缺失 c对照组和≥4000～<4200g组各有1例缺失 与对照组比较*P<0.05;**P<0.01,***P<0.001

2.3 分层多因素logistic回归结果

≥4000～<4200g HBW组病例对照研究结果显示，调整了父母生育年龄、产次、分娩孕周、新生儿性别、妇女孕前BMI、孕期豆制品摄入次数后，孕期暴露于村级年化肥施用量≥100吨的妇女，生育HBW的风险是暴露<50吨妇女的2.46(95%CI 1.02～5.95)倍；≥4200g HBW组病例对照研究结果显示，调整了产次、分娩孕周、新生儿性别、妇女孕前BMI、孕期新鲜蔬菜、蛋奶、豆制品摄入次数后，母亲孕期暴露于年村级化肥施用量在单因素分析中不存在统计学差异；HBW合并组病例对照研究结果显示，调整了父母生育年龄、产次、分娩孕周、新生儿性别、妇女孕前BMI、孕期豆制品摄入次数后，孕期暴露于村级年化肥施用量≥100吨的妇女，生育HBW风险是<50吨妇女的2.16(95%CI 1.05～4.44)倍。见表3。

表3 HBW与化肥关联的分层多因素logistic回归分析结果

3 讨论

随着社会经济和生活水平的提高，HBW的发病率呈明显上升趋势，本研究结果显示，山西省晋中农村地区2007—2012年HBW发生率为6.3%，与2006年一项基于43省、自治区、直辖市的全国抽样调查结果中显示的农村地区HBW发生率相近(6.3%)[8]，但低于2008年三省六县农村地区HBW发生率(9.9%)[9]。本课题前期研究发现，HBW的发生风险与母亲孕前超重及肥胖、过期产妊娠及膳食营养存在关联[6]，与已有研究结果一致[10-11]。

本研究在前期开展的山西农村地区HBW危险因素研究[6]基础上，利用以人群为基础的出生人口监测数据，进一步整合母亲孕期个体暴露因素和社会经济数据中的化肥暴露数据，应用两个水平分层多因素logistic回归模型分析发现，孕妇在孕期暴露于村级化肥施用与其子代HBW的发生风险存在关联，提示化肥施用可能与HBW发生有关。中国化肥施用量大，平均利用率却不足40.0%[12]，华北地区更是中国化肥施用量和剩余量较高的区域[13]，化肥的过度施用和利用率低易造成土壤和水体中重金属超标、硝酸盐富集[14]，2014年中国土壤总污染物超标率就达到了16.1%[15]。目前已有一些研究发现，中国农村地区低出生体重的发生与妇女孕期化肥暴露存在关联[16-17]，提示妇女孕期农业环境因素暴露可能对新生儿体重产生影响。不过，农业环境暴露因素对新生儿体重的影响可能并不是单向的：不少研究发现，农药暴露可能干扰母亲及胎儿的内分泌[18]，不仅提高低出生体重的发生风险[19-20]，也会提高HBW的发生风险[21-22]。化肥暴露也可能同时提高低出生体重和HBW的发生风险，已有一些研究证实，孕期贫血与HBW发生风险存在关联[23]；硝酸盐还会抑制类固醇生成、干扰甲状腺功能[24]，而妇女孕期甲状腺功能低下也被发现与胎儿过快生长、HBW的发生风险有关[25-26]。然而，迄今为止，尚未见到讨论HBW与孕期化肥暴露之间关联的相关研究。本次探索性研究初次发现妇女孕期化肥暴露与HBW发生风险存在关联，但其作用机理尚不明确，有待今后以较大规模的前瞻性出生队列为基础，开展HBW发生风险与环境污染物内暴露研究及动物实验研究，进一步验证农业环境污染暴露因素与出生体重的关联。

本研究的优势在于，数据来源于一个较大出生人口监测系统，对照数据是从全人群的监测数据中随机选取的，能尽量避免选择偏倚；其次，家庭化肥施用量、孕期饮食、行为和居住环境因素是通过统一培训的医护人员入户调查获得，由于家庭耕地面积及种植的作物种类比较稳定，所以母亲孕期暴露因素出现回忆偏倚的可能性极小，而村级水平的化肥施用总量也来源于当地同期的社会经济统计年鉴，数据来源可靠。不过，本文也存在一些局限性，妇女孕期增重信息、孕产妇孕前血糖、妊娠期糖尿病、糖尿病合并症信息尚未收集，而这些因素可能增加HBW的发生风险，未在模型中控制可能会影响模型的精度。由于本文采用的是病例对照方法，只能探索HBW发生风险与化肥暴露的关联，不能做因果推断，有待今后较大规模的前瞻性出生队列研究加以验证。总之，本研究从寻找宏观环境污染物与HBW发生风险的关联研究着手，探索环境因素对于不良出生结局的影响，将有利于识别干扰胎儿正常发育的环境因素来源及作用途径，为制订针对儿童期及成年期慢性疾病发生风险的生命早期干预措施提供依据。