BCAAs和3-HIB与妊娠期糖尿病向2型糖尿病转变者胰岛素抵抗的关系

唐 秦 魏 敏 宋春容

四川省绵阳四○四医院(621000)

流行病学调查显示[1]我国妊娠期糖尿病(GDM)发生率为1%～5%。由于人们饮食习惯和生活方式的改变,GDM发生率有上升趋势[2]。有研究显示[3]GDM妇女是2型糖尿病(T2DM)的高危人群,虽然多数GDM患者分娩后短期内血糖可恢复正常,但T2DM远期发生风险并未降低。T2DM以胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗(IR)为主要病理表现[4]。GDM进展为T2DM的发生机制至今仍不明确,寻找分子标志物预测GDM妇女产后发生T2DM利于干预或药物治疗,改善健康水平。支链氨基酸(BCAAs)属人体必需氨基酸,是机体内营养代谢的重要信号分子,与IR及代谢紊乱相关[5]。3-羟基异丁酸(3-HIB)为缬氨酸的代谢中间产物,与代谢性疾病相关[6]。国外有研究报道[7]BCAAs、3-HIB与GDM进展为T2DM有一定关系,但国内尚无报道。本研究就BCAAs、3-HIB与GDM向T2DM转变的IR的关系进行了探讨,以期为临床早期预防和控制GDM进展为T2DM提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经本院医学伦理委员会批准,前瞻性选择2013年10月—2014年10月本院收治GDM患者(病例组),根据GDM患者产后5年是否进展为T2DM分为未进展组和进展组。同期产前检查正常妊娠孕妇为对照组。纳入排除标准：①GDM符合相关诊断标准[1]；②T2DM符合相关诊断标准[3]；③年龄22～40岁且单胎妊娠；④无高血压；⑤心、肝、肾功能正常；⑥无恶性肿瘤；⑦签署知情同意书。排除标准：①合并自身免疫性疾病；②合并急、慢性感染性疾病；③合并传染性疾病；④病历资料不完善；⑤依从性差；⑥合并血液系统疾病；⑦甲状腺功能障碍。

1.2 研究方法

所有研究对象入院后记录年龄、体质指数(BMI)、孕周、舒张压(DBP)、收缩压(SBP)等一般资料,于次日清晨采集空腹静脉血,离心分离血清,采用酶联免疫吸附法检测血清中BCAAs、空腹胰岛素(FINS)水平,仪器为上海闪谱生物科技有限公司的SuPerMax 3000FA型酶标仪,试剂为上海Sigma-Aldrich西格玛奥德里奇贸易有限公司的BCAAs检测试剂盒和广州徕智生物科技有限公司的FINS检测试剂盒。运用核磁共振波谱技术检测血清3-HIB水平,仪器为北京泰科施普技术有限公司的NMReady 60e核磁共振波谱仪,试剂由上海甄准生物科技有限公司提供。采用葡萄糖氧化酶法测定血清中空腹血糖(FPG)水平,仪器为上海中庸检验设备有限公司的ES-200全自动生化分析仪,试剂为上海雅吉生物科技有限公司的FPG检测试剂盒。IR=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。产后随访5年,统计GDM妇女发生T2DM情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

共纳入病例组103例,年龄(27.6±4.8)岁,孕(27.1±3.8)周, BMI(26.4±2.7)kg/m2, SBP(113.6±4.2)mmHg, DBP(76.5±2.9)mmHg；未进展组57例,年龄(27.4±4.7)岁,孕周(27.5±3.7)周,BMI(26.6±2.7)kg/m2,SBP(114.8±4.1)mmHg,DBP(77.2±2.6)mmHg；进展组46例,年龄(27.9±4.1)岁,孕周(28.7±3.0)周,BMI(26.8±2.5)kg/m2,SBP(114.0±4.8)mmHg,DBP(76.9±3.0)mmHg。对照组60例,年龄(27.0±4.2)岁,孕(27.3±3.9)周,BMI(26.6±2.8)kg/m2,SBP(114.1±4.1)mmHg,DBP(77.15±2.62)mmHg。各组一般资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 血清BCAAs 、3-HIB 水平及IR

血清BCAAs、3-HIB水平及IR病例组均高于对照组,且进展组高于未进展组(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清BCAAs 、3-HIB 水平及IR 比较

2.3 T2DM 患者血清BCAAs 、3-HIB 水平与IR 的相关性

病例组进展到T2DM患者血清BCAAs、3-HIB水平与IR均呈正相关(r=0.671、0.588,均P<0.001)。

2.4 GDM 进展为T2DM 的多因素logistic 回归分析

血清BCAAs、3-HIB高水平是GDM进展为T2DM的危险因素(P<0.05),见表2。

表2 GDM 进展为T2DM 多因素logistic 回归分析

3 讨论

GDM是一种妊娠期常见代谢并发症,妊娠期外周血中过多的葡萄糖会导致孕妇能量代谢功能紊乱,发生胎儿窘迫、巨大儿、胎儿畸形、流产、死胎、孕妇酮症酸中毒、新生儿低血糖、新生儿高胆红素血症、新生儿低钙血症等不良母婴结局。此外,GDM妇女是远期发生T2DM的潜在危险人群,既往资料显示[8]有GDM史的妇女较无GDM史妇女产后T2DM发生率可增加7倍。相关研究表明[9]肥胖、种族、糖尿病家族史、高龄、不良生育史是GDM发展为T2DM的危险因素,但其具体发展机制尚不明确。随着分子生物学技术的快速进步,分子检测手段已从实验室向临床应用转化,因此寻找分子标志物预测GDM妇女T2DM发生风险,有利于预防和延缓T2DM发生。

BCAAs由缬氨酸(valine)、异亮氨酸(isoleucine)、亮氨酸(leucine)组成,属于人体必需氨基酸(EAA),体内不能自行合成,可从食物中摄取或依赖于组织中蛋白降解,食物蛋白中BCAAs约占蛋白摄入总量的15%～20%。BCAAs主要在骨骼肌代谢,与骨骼肌合成有关,约占骨骼肌蛋白质EAA的30%～35%；能够参与人体多种生理活动,能够作用于代谢信号通路,参与机体营养物质消化代谢,促进人体肌肉合成,维持血糖稳态,有益于控制体质量、缓解疲劳、提高免疫力,并与IR、代谢紊乱有密切联系[10]。有研究显示[11]BCAAs可通过哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)上调胰岛素水平。有研究发现[12]BCAAs和芳香族氨基酸(酪氨酸、苯丙氨酸)水平上升与T2DM呈正相关,这些代谢产物可作为T2DM发生、发展及预后的预测因子。另有研究发现[13]在高脂食物诱导的非酒精性脂肪肝(NAFL)大鼠肝脏中BCAAs代谢明显增强。此外,BCAAs含量与血糖干预效果有相关性,获益于胃旁路手术(GBP)的T2DM患者体内BCAAs水平显著下降[14]。

上述研究[12]与本研究结果相符,本研究显示病例组血清BCAAs水平高于对照组,且进展为T2DM组水平高于未进展组,提示BCAAs在GDM患者血清中呈高表达,在GDM向T2DM转变过程中呈升高趋势。缬氨酸是人体8种必需氨基酸之一,具有促进机体正常发育、提供能量、修复组织、调节血糖的作用。3-HIB为缬氨酸的代谢中间产物,调节游离脂肪酸(FFAs)跨内皮细胞转运。有研究显示[15]3-HIB与甘油三酯(TG)、FFA、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)具有强烈的线性关系。本研究显示病例组血清3-HIB水平高于对照组,进展为T2DM组血清3-HIB水平高于未进展组,这与Ulrika A H等[7]研究结果一致,提示3-HIB在GDM患者血清中呈高表达,且在向T2DM转变过程中呈升高趋势。本研究相关分析显示,T2DM患者血清BCAAs、3-HIB水平与IR均呈正相关,这与Ulrika A H等[7]研究结果一致；血清BCAAs、3-HIB高水平是GDM进展为T2DM的危险因素,分析其原因：①GDM患者血清中BCAAs高水平可能增加蛋白质周转率,能量消耗过多,机体代谢紊乱,造成胰岛素敏感性下降,增加了机体对胰岛素需求,胰岛素分泌功能障碍,导致IR而发生T2DM；②GDM患者血清中3-HIB高水平可能促使FFAs大量跨内皮细胞转运,造成脂质不完全降解,导致脂肪氧化受损,造成机体代谢紊乱、胰岛素信号通路受损、胰岛素分泌不足,从而出现IR,导致GDM进展为T2DM。

综上所述,BCAAs、3-HIB水平在妊娠期糖尿病向2型糖尿病转变过程中有逐渐上升趋势,并与胰岛素抵抗相关。但本研究时间较短,纳入病例数较少, BCAAs、3-HIB与GDM进展为T2DM的具体相关机制有待深入研究。