P-Gemox方案联合调强放疗治疗早期结外NK/T细胞淋巴瘤的临床疗效

权小英吴春芝陈小艳雷蕾叶斌张智慧

作者单位：610051成都 1成都市第六人民医院肿瘤科；610041成都 2四川省肿瘤医院淋巴瘤科

结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是一种高度侵袭性的T细胞淋巴瘤，主要累及鼻腔鼻窦等部位，亚洲国家发病率高于西方国家［1-2］。放疗是主要治疗方式，但复发率较高（18.8%～40.0%）［3-4］。目前国内学者推荐放化疗综合治疗［5］。有研究证实，ENKTL对蒽环类为基础的化疗方案耐药，疗效不理想［6-7］，可能与肿瘤细胞高表达P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP）有关［8］。还有研究表明，以左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）为基础的化疗方案在ENKTL治疗中可获得满意的疗效［9-10］，主要通过水解肿瘤细胞所必需的门冬酰胺，阻断蛋白质合成，抑制细胞增殖［11］，但L-ASP具有高免疫原性，易发生过敏反应，临床应用受限。培门冬酶（pegas-pargase，PEG-Asp）是一种新型的L-ASP长效制剂，具有免疫原性低和安全性高。有研究证实以PEG-Asp为基础的P-Gemox方案在ENKTL治疗中可获得较满意的疗效［12-15］。由于ENKTL发病率较低，既往研究主要是基于CHOP方案的小样本回顾性分析，且关于P-Gemox方案联合放疗治疗ENKTL患者的相关研究较少。本研究探讨P-Gemox方案联合调强放疗治疗早期ENKTL患者的临床疗效，为临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年3月至2017年10月于四川省肿瘤医院诊治的ENKTL患者临床资料。纳入标准：⑴经病理和免疫组化证实，基于2016版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类［16］确诊；⑵按Ann Arbor分期系统［17］均为ⅠE/ⅡE期；⑶原发灶源于鼻腔、鼻窦等部位；⑷无急慢性感染；⑸临床资料齐全。排除标准：⑴晚期患者或合并其他肿瘤；⑵接受过相关的抗肿瘤治疗；⑶不规范放化疗治疗或中途放弃治疗者；⑷合并重要脏器功能不全者。收集患者的性别、年龄、美国东部肿瘤协助组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶、B症状、病理诊断、骨髓穿刺、心电图、浅表淋巴结彩超和颈胸腹CT等临床资料。血细胞计数通过全自动血细胞分析仪（型号Mindray BC-5800）分析，生化指标通过全自动生化仪（型号Mindray BS-820）分析。Ann Arbor分期ⅠE/期定义为肿瘤局限在鼻腔或是超出鼻腔侵犯周围组织器官，不伴颈部淋巴结转移。Ann Arbor分期ⅡE期定义为肿瘤局限鼻腔或是超出鼻腔累及周围邻近组织器官，伴颈部淋巴结转移。本研究经成都市第六人民医院伦理委员会批准并经患者或家属知情同意。

1.2 治疗方案

根据治疗方案分为P-Gemox方案夹心放疗组（n=38）和P-Gemox方案序贯放疗组（n=35）。P-Gemox方案夹心放疗组：P-Gemox方案化疗2～3个周期后行放疗，后继续原化疗方案辅助化疗2～3个周期。P-Gemox方案序贯放疗组：P-Gemox方案化疗2～3个周期后行放疗。P-Gemox化疗方案：培门冬酶2 500 IU/m2肌注d1，培门冬酶分3个部位肌注，肌注前予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁及氯雷他定进行预处理。吉西他滨：800～1 000 mg/m2静滴（0.9%生理盐水100 mL配置）d1，8。奥沙利铂130 mg/m2（5%葡萄糖水250 mL配置）静滴d1，21 d为1个周期。放疗采用6-MeV电子线的直线加速器行适型调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）主要指影像学和临床检查可见的鼻腔鼻窦等原发灶及阳性淋巴结。临床靶区（clinical target volume，CTV）包括GTV以及可能受侵的周围组织器官。GTV放疗剂量50～60 Gy/25～30 f，CTV放疗剂量40～50 Gy/20～25 f，2.0 Gy/d，每周5次。危及器官照射剂量如脊髓≤45 Gy，晶体≤6 Gy，腮腺50%体积≤30 Gy等。

1.3 疗效评估

每2个周期化疗后或全部治疗结束后行鼻咽颈部增强MRI或CT进行疗效评价，根据WHO的疗效评估标准，分为完全缓解（CR）：所有病灶全部消失；部分缓解（PR）：靶病灶最大径乘积之和较基线缩小超过50%；疾病稳定（SD）：各病灶最大径乘积之和较基线缩小低于50%；或增大不超过25%；疾病进展（PD）：病灶最大径乘积之和较基线增大超过25%，或出现新病灶；总有效率（ORR）为CR+PR。药物毒副反应按照2009年NCI-CTC 4.0标准进行评价，分为Ⅰ～Ⅳ度，从第1周期开始，按不良反应最严重的1次作为不良反应计数。

1.4 随访

通过门诊或电话随访，随访内容主要为浅表淋巴结彩超，胸片，腹部彩超，颈胸腹CT等，每隔3个月随访1次，随访截至2019年5月。无进展生存期（PFS）定义为治疗开始至患者首次出现进展、复发、死亡或随访截止的时间。总生存期（OS）定义为治疗开始至患者首次出现死亡或随访截止的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行数据分析，分类数据采用例数（百分比）表示，组间率的比较采用χ2检验。生存率计算采用Kaplan-Meier检验，组间比较采用Log-rank检验。采用Cox回归分析治疗方案与患者PFS和OS的关系，其中模型1为单因素Cox回归，模型2为多因素Cox回归，调整年龄、性别、ECOG评分、B症状、Ann Arbor分期、LDH和PINK评分等潜在混杂因素，并计算风险比（HR）及其对应的95%可信区间（CI）。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入73例患者进行分析，其中男性49例，女性24例；年龄15～75岁，中位年龄44岁，60岁以上10例；Ann Arbor分期：ⅠE期38例，ⅡE期35例；有B症状38例。LDH＞240 IU/L 23例；ECOG评分≥2分13例；PINK评分≥1分10例。P-Gemox方案夹心放疗组与P-Gemox方案序贯放疗组的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 近期疗效

73例患者ORR为95.9%（70/73）。P-Gemox方案夹心放疗组的ORR为97.4%（37/38），P-Gemox方案序贯放疗组的ORR为94.3%（33/35），两组患者CR、PR、ORR比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 两组患者临床病理特征比较［n（%）］Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups［n（%）］

表2 两组患者近期疗效比较［n（%）］Tab.2 Comparison of short-term efficacy between the two groups［n（%）］

2.3 生存分析

随访截至2019年5月，中位随访38个月（范围：4～85个月），死亡19例。Kaplan-Meier生存分析结果显示，本组患者3年PFS为73.5%（图1A），3年OS为81.9%（图1B）。P-Gemox方案夹心放疗组3年PFS和OS分别为74.2%、84.1%。P-Gemox方案序贯放疗组3年PFS和OS分别为72.6%、79.2%，两组PFS及OS比较差异均无统计学意义（χ2=0.003，P=0.953；χ2=0.154，P=0.695），见图1C～D。

图1 ENKTL患者PFS及OS生存曲线Fig.1 The survival curves of PFS and OS for ENKTL patients

2.4 治疗方案与患者PFS和OS的关系

单因素Cox回归分析显示，治疗方案与患者PFS（HR=0.987，95%CI：0.629～1.549，P=0.987）和OS（HR=0.913，95%CI：0.578～1.441，P=0.696）无关。调整年龄、性别、ECOG评分、B症状、Ann Arbor分期、LDH和PINK评分等潜在混杂因素后，多因素Cox回归分析显示，两组患者PFS差异无统计学意义（HR=0.617，95%CI：0.353～1.081，P=0.091），而P-Gemox方案夹心放疗组较P-Gemox方案序贯放疗组有更好的OS（HR=0.556，95%CI：0.314～0.982，P=0.043），见表3。

表3 治疗方案与PFS，OS的关系Tab.3 Relationship between treatment regimens and PFS，OS

2.5 化疗毒副反应比较

P-Gemox方案不良反应主要表现为血液学毒性、转氨酶及胆红素升高、胃肠反应等以Ⅰ～Ⅱ度常见。P-Gemox方案夹心放疗组较P-Gemox方案序贯放疗组更容易发生Ⅰ～Ⅱ度转氨酶升高（P=0.007），其余毒副反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者化疗毒副反应比较［n（%）］Tab.4 Comparison of side effects between the two groups［n（%）］

3 讨论

ENKTL是一类恶性程度高、进展快、预后差的T细胞淋巴瘤，存在地域和种族分布差异［1］。该病发病率较低，难以进行大样本随机对照研究，且因异质性、治疗方案不同，既往各研究报道的结果不一致［5］。早期ENKTL患者对放疗敏感，疗效较佳，但复发率约为40%［3］。来自国内的一项多中心研究结果显示，低风险组患者接受单纯放疗5年PFS和OS分别是79.2%和88.8%，复发率为18.8%［4］。联合化疗可清除残留病灶，降低远处转移风险，改善预后。目前专家共识推荐放化疗综合治疗策略［5］。既往研究证实传统CHOP或CHOP-like化疗方案疗效欠佳，可能与肿瘤细胞高表达P-糖蛋白有关［6-8］。近来有研究发现［12-15］PEG-Asp是不受P-糖蛋白影响的新型抗肿瘤药物，其机制是水解肿瘤细胞所必需的门冬酰胺，阻碍蛋白质和DNA合成，抑制肿瘤细胞生长。WANG等［14］采用P-Gemox方案联合放疗治疗35例早期ENKTL患者，CR率为80%，ORR达94.3%，2年PFS为77.1%和OS为82.9%。一项多中心研究［15］同样获得类似的结果，CR为88.6%，ORR为95.2%，3年PFS和OS分别为72.8%、73%。证实了P-Gemox方案的临床应用前景。本研究结果显示，ENKTL患者整体的CR和ORR均超过91%，3年PFS为73.5%，3年OS为81.9%，说明P-Gemox方案联合放疗可有效提高临床疗效，与上述文献报道相吻合［15］，且OS略有优势，可能与纳入病例数不同有关。然而本研究发现尽管P-Gemox方案取得了疗效，仍有部分患者预后较差。进一步多因素分析发现，P-Gemox方案夹心放疗组和P-Gemox方案序贯放疗组的PFS相当，但从生存曲线上看前者有较好的生存趋势，未发现两者的统计学差异，可能与样本例数相对少、随访时间短有关。在OS方面P-Gemox方案夹心放疗较P-Gemox方案序贯放疗更能改善患者预后，延长生存期。但目前放疗与化疗的最佳组合方式，以及两者的治疗顺序仍存在争议，需进一步多中心随机临床对照试验加以验证。

化疗毒副反应是影响患者疗效的重要因素之一，有研究报道［18］SMILE化疗方案Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率为100%，Ⅱ～Ⅳ度肝功能异常发生率为32%。AspaMetDex化疗方案Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为42%，16%的患者发生Ⅲ～Ⅳ度肝功能异常［19］。相比以上化疗方案，P-Gemox方案毒副反应较轻。WANG等［14］报道P-Gemox方案Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率为37.1%，未发生Ⅲ～Ⅳ度转氨酶和胆红素升高。LI等［15］同样采用了相同化疗方案，出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少占23.4%，Ⅲ～Ⅳ度转氨酶升高仅5例，Ⅲ～Ⅳ度胆红素升高仅1例。本研究发现P-Gemox方案毒副反应主要以Ⅰ～Ⅱ度为主，出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少占53.4%，Ⅲ～Ⅳ度转氨酶升高仅8例，Ⅲ～Ⅳ度胆红素升高仅1例。相比上述文献［18-19］，P-Gemox方案毒副反应较轻，且所有患者经对症处理后缓解，无治疗相关死亡，与其他文献报道类似［14-15］。进一步统计分析发现，P-Gemox方案夹心放疗较P-Gemox方案序贯放疗更易引起Ⅰ～Ⅱ度转氨酶升高，可能是因“三明治”夹心放疗较序贯放疗增加了化疗周期，毒副反应叠加所致。

综上，本研究发现P-Gemox方案夹心放疗与P-Gemox方案序贯放疗治疗早期ENKTL的疗效及PFS相当，而P-Gemox方案夹心放疗OS更优。但本研究为单中心回顾性研究，夹心放疗和序贯化疗的疗效仍有待多中心前瞻性随机对照研究进一步证实。