不同证型高血压肾病中药组方的用药规律

陆家凤徐 斌∗杨 铭张惟郁王 晶

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院北院药剂科，上海201801； 2.上海中医药大学附属龙华医院药剂科，上海200032； 3.上海交通大学医学院附属瑞金医院中医科，上海200025； 4.复旦大学附属中山医院青浦分院药剂科，上海201700）

高血压是一种严重危害人类健康的常见疾病，其引起的靶器官损伤已得到高度重视，肾脏既是血压调节的核心器官，也是高血压损伤的主要靶器官之一。中药复方有着多靶点、多途径等特点，在防治高血压肾病方面的优势逐渐被认同，具有改善微循环、抗氧化、保护内皮、调节血管活性物质等作用［1-2］，能明显改善高血压肾病临床症状，从而提高患者生活质量［3-4］，但目前缺乏随机对照试验或荟萃分析的中医临床资料，导致很难得到系统评价。

随着数据挖掘系统的建立，通过关联和聚类分析得到组方规律，可为中医药临床研究提供了新思路。本研究以上海交通大学医学院附属瑞金医院2 年内所有诊断为高血压肾病的门诊处方为对象，应用复杂网络结合BK（Bron-Kerbosch algorithm）算法［5］对不同证型中药组方进行分析，从而揭示核心药物群，阐明药物之间联系，总结不同证型用药规律，为相关治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 通过医院信息系统（HIS）提取2016 年1月1 日至2017 年12 月31 日门诊诊断为高血压肾病的患者处方，剔除重复后共计1 209 张，患者基本资料包括姓名、年龄、性别、西医诊断、中医证候、中药名称、其剂量等。

1.2 数据处理 基于MATLAB 的复杂网络分析（network analysis toolbox）工具箱实现网络信息统计及分析［5］。采用BK 算法，即通过定义代表药物使用频度的网络支持度。利用复杂网络挖掘方法，通过Cytoscape-3.5.1 软件进行复杂网络构建及可视化操作，对不同证型患者的高血压肾病处方进行“核心处方”挖掘，并对其作可信度评价［6］。

1.3 “核心处方”评价 对挖掘到的“核心处方”可信度评估采用置信度（confidence based on whole network，CBWN）及其 α 水平下的支持度（support based on α confidence，SBCα），两者的数值范围均为0～1，数值越大，可信度越高。根据所有处方的平均含药数，取α＝0.8、SBCα＝0.12～0.26。

2 结果

2.1 基本信息统计 1 209 张处方中，男性患者688 张，占57.3%；女性患者521 张，占42.7%，年龄分布见表1。每张处方单贴平均药味数为（13±7）味，最少1 味，最多40 味。

表1 患者年龄分布

2.2 辨证分型 从处方的中医诊断分析发现，糖尿病肾病证型主要为脾肾两虚（20.58%）、肾虚血瘀（20.04%）、肝肾阴虚（17.05%）、脾虚湿热（14.55%），其余证型占27.78%。

2.3 处方金额分布 1 209 张处方中，单帖处方最大金额为129.32 元，最小金额为3.03 元，平均23.69 元。其中，金额低于50 元的处方占62.18%。

2.4 常用中药分析 1 209 张处方中共涉及344 味中药，使用频次较高的有丹参、薏苡仁、茯苓、当归、黄芪、白术等，排行前20 位的见表2。从药物功效频次统计，以清热（40.37%）、补气（31.78%）、活血化瘀（21.07%）、利水渗湿（20.73%）、补阴（17.11%）为主；从药物归经统计，以肝（54.18%）、脾（48.70%）、肾（34.84%）、肺（33.86%）为主，见图1。

表2 药味频次统计

图1 药物归经统计

2.5 核心处方分析 利用可视化复杂网络表达方法，节点表示单个药物，连线表示各味药物之间的关联，连线权重表示有关联药物出现的频度，其值越高则权重越大。为了方便观察，将4 种证型中用药次数较少的药味予以删除。以脾肾两虚型为例，复杂网络图中只有夏枯草、丹参、当归、薏苡仁、茯苓、山药、苍术、白术、槲寄生、蒺藜之间有连线，即这几味药味为“核心药物”，见图2。以此类推，通过BK 算法得到每种证型的核心处方，见表3。

图2 脾肾两虚型核心药物关系网络图

表3 不同证型核心处方

3 讨论

中医将高血压肾病归属于“眩晕”“尿浊”“虚劳”“腰痛”等范畴，其病位主要在肝、肾、脾，其病机主要为肝脾肾亏虚，肝阳上亢，日久肝肾阴阳两虚，痰湿瘀血互结，证属虚实夹杂，但大多以虚为基础［8］，故总体治疗原则为补益肝肾、健脾化痰、平肝熄风、益气补血、活血通络。本研究基于上海交通大学医学院附属瑞金医院临床数据，对患者基本信息、中医诊断、药物作了统计分析，发现高血压肾病大多发于60 岁以上人群，以男性居多。中医证候主要包括脾肾两虚、肾虚血瘀、肝肾阴虚、脾虚湿热，而药物归经也趋向于肝、脾、肾，反映了高血压肾病的病机特点，本研究药物功效归经统计分析，结果也与上述理论基本一致。

为了进一步探索中医对高血压肾病的治法治则，本研究总结归纳其在诊疗过程中的一些“偏好”，可体现中医对病机的理解和用药配伍的经验。由于对本病诊断的经验性、主观性因素较多，加之临床上大部分病例夹杂兼证，面对海量无序的非线性中医药处方数据时，若仅靠简单的经验分析或统计处理，则无法获得其隐含的规律。随着数据挖掘方法的兴起，应用现代化信息技术挖掘分析中医复杂临床诊疗数据已成为亮点，为中医药理论（如药物配伍、药物相互作用等）提供了实证基础和启发。本研究所使用BK 算法是由Bron、Kerbosch 提出的，专门用于分析和解决复杂网络社团结构问题，其优点为使用递归法层次化地来解决极大团问题，可避免创建相同的组，基本原理为基于一个选定的点来找到与其相关的节点，然后换另一个点进行相同处理，直到所有的点遍历完成关联分析，最终进行排序，并找到整个网络中最大的群组。由于中药复方大多为有权网络，故本研究通过设定网络支持度来对不同支持度的配伍网络挖掘“核心处方”，同时与其他算法相比，BK 算法是经典的复杂网络社团算法，也是最有效的方法之一［7］。

本研究通过复杂网络挖掘结合BK 算法，针对不同证型高血压肾病进行核心处方挖掘，得到了4 组核心处方，每组中均包含了“补脾圣药”白术。脾乃气血生化之源，脾虚可致清阳不升而浊阴不降，故当代医家普遍认为它是慢性肾病的病机，主张从脾治肾［8-9］，而且脾肾亏虚也是高血压肾病的出现蛋白尿的主要病机，治则以滋肾平肝为先，脾肾同治，培土固元［10］。针对脾肾两虚的患者，核心方1中丹参活血化瘀，当归补血和血，佐以山药双补脾肾，白术、苍术健脾平胃，茯苓、薏苡仁、夏枯草清热渗湿利水、健脾宁心，蒺藜、槲寄生平肝解郁、滋补肝肾。血瘀证是慢性肾脏病的常见证候，主要与微血管损伤、凝血机制障碍有关［11］，治则以健脾利湿、活血化瘀为主。核心方2 在核心方1 中丹参、当归、白术、苍术、茯苓、薏苡仁等健脾利尿药的基础上，加入了红花、川芎等活血化瘀药，更强调活血利水作用，另加入葛根、黄芪等升阳，以缓解肾虚患者水肿症状。肝肾精血同源，为全身阴阳气血的调节中心，肝肾精血亏虚，虚阳上浮，则易出现眩晕耳鸣等高血压症状，治则滋补肝肾。核心方3 加入熟地黄、山茱萸、白芍、黄精、枸杞等补养肝肾、养血滋阴的药物，另佐以黄芪益气养阴，大黄、葛根、泽泻清热泻火、防止滋腻碍脾。久病正虚或复感风热之邪，可致脾胃功能失司，水湿内盛，郁而化热，治则健脾益气、清热祛湿。核心方4 中加入黄芩、芦根、虎杖、夏枯草清热利湿药，另加入杜仲、续断补益肝肾、强筋骨，丹参活血利尿，黄芪、白术、苍术益气健脾。

现代药理研究表明，丹参具有减轻血管内皮损伤、改善血管通透性、增加肾血流量，改善肾功能、保护缺血性肾病的作用［12］。与白术一样，作用机制均是下调肾组织水通道蛋白（AQP2）表达，从而减少肾小管对水的重吸收，增加尿量，起到活血利尿作用［13-14］；当归中活性成分当归多糖可拮抗肾脏亚急性损伤，其保护机制可能与抑制氧化应激损伤有关［15］；茯苓对早期肾损伤的肾上皮细胞有保护作用［16］；夏枯草、蒺藜、槲寄生、枸杞多糖可通过抑制肾小球纤维化、炎症来减轻肾损伤［17-21］；大黄通过抗炎、抗氧化而有改善肾小管间质纤维化的作用［22］；葛根中葛根素可降血压，改善肾脏纤维化［23］；泽泻对慢性肾脏病患者有降脂、抗纤维化的作用［24］；杜仲中木脂素可通过抑制醛糖还原酶表达，从而对高血压肾损伤有保护作用［25］。

综上所述，基于数据挖掘的组方规律探索可较客观地分析中医在诊疗过程中对病机的理解和用药经验。但这并不意味着这些“核心处方”必定能在临床治疗中获得预期效果，它仅是临床数据信息的提炼和总结，仍需不断优化算法。本研究也只是基于医院临床药物数据进行回顾性分析，还应结合临床实际疗效和实验室数据来作更深入的探讨和验证，从而更好地为临床辨证施治提供参考。