基于数据挖掘研究治疗肝炎中成药的用药规律

黄远程黄超原蒋凯林廖 柳朱朝阳刘凤斌

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州510006； 2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州510405）

肝脏的炎症统称肝炎，是一组由多种病因（如细菌、病毒、寄生虫、酒精、药物、自身免疫等）所致的临床病理综合征，其特征为肝细胞受到破坏，肝功能损害，从而引起临床症状以及肝功能指标的异常［1］。现代医学主要依据其病因对症治疗，包括保护肝细胞、减少炎症及其他处理［2-4］，其疗效值得肯定，但在改善临床症状、减轻药物耐药性和不良作用方面仍是亟需解决的难题；近年来中医药治疗肝炎获得了长足发展，在改善症状、提高免疫、增强抗病毒作用方面取得可喜成果［5-7］，但其临床核心用药与组方规律仍需进一步探索。

中成药是以中药材为原料，经不同工艺制备的不同剂型制品，是历代中医学家实践证明行之有效的方剂精华。《中华人民共和国卫生部药品标准——中药成方制剂》［8］，共包含四千多种中成药；《中国药典》［9］，共包含一千四百多种中成药，均为临床常用药品，是进行中成药用药规律研究的良好对象。

本研究基于中医传承辅助平台（V2.5），对治疗肝炎的中成药进行用药规律分析，以期为其现代临床应用及新药开发提供依据。

1 研究方法

1.1 中成药处方收集与筛选

1.1.1 处方来源 《中华人民共和国卫生部药品标准（中药成方制剂）》、2015 年版《中国药典》。

1.1.2 收集策略 ①收集主治西医疾病中明确有“肝炎”的中成药处方，包括急性肝炎、慢性肝炎、迁延性肝炎、黄疸型肝炎、非黄疸型肝炎”等；②剔除仅含有中药提取物的中成药，如猪苓多糖注射液、华蟾素口服液、葫芦素片等。最终，共纳入中成药处方111 个。

1.2 中成药处方规范与录入 参照《中医临床诊疗术语（证候部分）》［10］对中成药处方中所涉及的证候名称进行规范，并结合《中医诊断学》［11］进行完善，使内涵相同但名称不同的中医证型名统一，如“脾胃虚寒证”统一为“脾胃阳虚证”。对以上标准未提及的证候类型，则按原文献名进行保留。通过Microsoft Excel 2016 软件建立数据库，录入以上中成药处方所涉及的主治疾病、主治证候、药物组成，由2 名研究人员独立完成，然后经第三者进行二次核对。

1.3 统计分析 将数据库导入中医传承辅助（V2.5）应用平台“统计报表”-“基本信息统计”功能中，对中成药处方进行主治西医疾病、主治证候、中药四气、五味、归经、所含药物进行频次统计分析；应用“数据分析”模块中“方剂分析”-“组方规律”功能，通过Apriori 算法及关联规则对数据库中所有治疗肝炎的中成药处方及其高频证候处方进行药物间关联规则分析；应用“数据分析”模块中“方剂分析”-“新方分析”功能，通过复杂系统熵聚类分析提取核心药物组合及候选处方。

2 结果

2.1 主治疾病、证候分布 111 个治疗肝炎的中成药处方包含9 种主治西医疾病，使用频率最多前3 位疾病为慢性肝炎、急／慢性病毒性肝炎、迁延性肝炎，见表1；主治证候25 种，其中使用频次≥4 次的有8 种证候，使用频率最多前3 位为肝胆湿热证、热毒瘀肝证、气滞血瘀证，见表2。

表1 治疗肝炎中成药处方中主治西医疾病

表2 治疗肝炎中成药处方中常见主治证候

2.2 药物频次、性味、归经分布 111 个治疗肝炎的中成药处方经规范后，共包含中药226 味，其中频次≥6 次、及频率≥5%的中药共35 味，见表3。所含中药药性主要为寒性药，其次为温性药、平性药；药味主要为苦味，其次为甘味、辛味；主要归肝、脾、胃经，见表4～6。

表3 治疗肝炎中成药处方中出现频率≥5%的中药

表4 治疗肝炎中成药处方中的中药四气分布

表5 治疗肝炎中成药处方中的中药五味分布

表6 治疗肝炎中成药处方中的中药归经分布

2.3 基于关联规则的核心用药组合规律分析 支持度表示该药物组合出现的频次占方剂总数的百分比，根据Apriori算法，当支持度为10%时能较全面地展示药物组合使用情况。在支持度为10%、置信度为60%的条件下，得到治疗肝炎中成药处方的常见核心用药组合15 个、药物间关联规则8 条，见图1、表7～8。

图1 治疗肝炎中成药处方中药关联规则分析网络图

表7 治疗肝炎中成药处方的用药高频核心组合分析

表8 治疗肝炎中成药处方的用药规则分析

2.4 基于复杂熵聚类及改进的互信息法的药物组合规律分析 应用复杂系统熵聚类及改进的互信息法，结合经验判断和不同参数提取数据解读，设置相关度为8，惩罚度为2，对治疗肝炎中成药处方中的药物间的隐性规律进行数据挖掘，共得到14 个核心用药组合、7 个新方，结果见表9～10。

表9 基于复杂系统熵聚类的治疗肝炎中成药处方药物核心组合

表10 基于复杂系统熵聚类的治疗肝炎候选新方

3 讨论

肝炎属中医“胁痛”“黄疸”“积聚”等范畴［1］，其病机大多为虚实夹杂，以实证为主，肝胆湿热证与热毒瘀肝证为其核心证候，病位在肝胆，与脾、肾密切相关，湿、热、毒、瘀是其基本病机，肝郁气滞、脾胃虚弱是其病理基础。引起急慢性肝炎常见的致病因素有热毒（病毒性肝炎）、酒浆（酒精性肝炎）、肥甘厚腻（非酒精性脂肪性肝炎）、虫邪（寄生虫性肝炎）等，其中病毒性肝炎为感受时邪热毒，由表入里，熏蒸肝胆，使肝胆失于疏泄；酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎为饮食伤脾，脾胃失其健运，饮食不能化生水谷精微，反成湿浊内聚，聚湿化热，湿热内生，气机壅滞，使得肝木失于条达；寄生虫性肝炎为感染虫邪，属有形实邪，直接阻塞气机，寄宿日久，耗伤气血，可致脾胃虚弱而生湿浊，湿浊生则进一步阻滞气机。

肝脏性喜舒畅而恶抑郁，胆附于肝，相为表里。凡外感热毒、饮食内伤、感受虫邪，以致肝胆郁滞，从而引起气滞、湿阻、瘀血、火郁等病理因素发生发展，并形成恶性循环，最后使得湿、热、瘀、毒相互胶结，湿热蕴结，煎熬胆汁，以致身目发黄，发为“黄疸”；水湿血瘀结聚于腹，发为“积聚”；热毒灼伤肝肾之阴血，肝脉失养，发为“胁痛”，诸邪胶结，以致肝炎病程缠绵，久治难愈。名老中医李鲤教授主张肝炎的中医病机为：“湿热毒瘀邪未尽，肝郁脾肾气血虚”［12］；著名中医肝脏病专家毛德文教授亦认为，肝炎病机关键在于毒、痰、瘀［13］。综上所述，肝炎虽与诸多脏腑功能失调相关，但其病位主要在于肝胆，其发生发展乃多种致病因素协同作用的结果，治疗应主以清湿热、解瘀毒，辅以疏肝胆、补脾胃。

药物频次统计发现，肝炎主要用药为清热、利水渗湿、理气、补气、补血、活血化瘀，以清热、利水渗湿最多，其次为理气、活血化瘀等药，其用药特点反映了肝炎之湿、热、毒、瘀、肝郁、脾虚的病机特点。周仲瑛学术传承人赵智强教授在治疗慢性肝炎时，提出“邪毒学说”，治法上总体离不开祛邪解毒，常用清热解毒药（如虎杖、黄芩、板蓝根等）、活血化瘀药（如郁金、赤芍等）［14］；辽宁著名中医消化病专家王希利教授治疗酒精性肝炎时，以清热利湿、解毒疏肝为法，常选用茵陈、金钱草以清热利湿，黄芩、栀子以清热解毒［15］；李军祥教授辨治非酒精性脂肪肝炎时认为，湿浊、瘀、热等病理因素互结是其发生发展的重要病因病机，治疗时需重视利湿化浊祛瘀，临床多用郁金、丹参、茯苓等药材［16］，与本研究结果亦较为符合。

药物性味与归经分析发现，治疗肝炎中成药的药性主要为寒性，其次为温性、平性；药味主要为苦味，其次为甘味、辛味，主要归肝、脾、胃经；寒性药能清热解毒，苦能燥湿，苦寒直折，合用以奏清热燥湿解毒之功效；温性药能补火助气血循行，辛味主散主行，其辛温药入于肝可疏泄肝中气血之瘀滞，其入于脾胃可行气化湿以解湿阻；甘味药，其甘温之品入于脾胃可补中，体现了“见肝之病，知肝传脾”的既病防变思想。

药物间关联规则分析发现，当支持度为10%时，核心用药显而易见，治疗肝炎中成药的组方规律主要涵盖清利湿热解毒药、活血化瘀药、疏肝养血药，以茵陈蒿汤合小柴胡汤合舒肝饮为主方，其中茵陈蒿汤主以清热利湿；小柴胡汤主以疏肝清胆；舒肝饮源自《李聪甫经验方》，由当归、丹参、郁金、白芍等药材组成，主以疏肝活血，三方合用，共奏湿热清、瘀毒解、肝气畅之功效。邹良材认为，病毒性肝炎大多与湿热瘀毒有关，临证主张运用清热解毒法、化湿健脾法、柔肝健脾法、活血化瘀法等［17］；安国辉［18］自拟解酒利湿化浊方，以利湿化浊、活血清热为法，治疗酒精性肝炎时获得较好的临床疗效。另外，核心用药组合可见茵陈、板蓝根，两者为多组高频核心组合中常用药物，前者善清利湿热，后者善清热解毒，两药合用则清热解毒祛湿之功显著，现代药理研究表明它们对肝炎有一定治疗作用［19-20］。张杰提出，慢性肝炎主要病机为湿热毒邪残留未尽、肝郁脾虚，治疗时喜用茵陈蒿汤为底方，并加用可降低血清HBV-DNA 水平的板蓝根等药材［21］。

复杂系统熵聚类分析发现，对肝炎中药处方中的药物间的隐性规律进行数据挖掘时，得到14 个核心药物组合、7 个候选新方，前者中可反映肝炎“清利湿热、解毒化瘀”核心治法特点的药物组合，如核心组合3 为清热利湿法，核心组合4 为清热解毒法，核心组合6 为活血利湿法，而核心组合1 为健脾益气法，核心组合5 为疏肝行气法，提示健脾益气、疏肝行气也是肝炎重要治法；后者可反映肝炎用药的组方规律，如候选处方6，方中山豆根、野菊花清热解毒，牛黄清热解毒化痰，三七活血化瘀，枸杞子滋补肝肾，防苦寒伤阴，诸药合用，共奏清热毒、祛痰浊、化瘀血、补阴虚之功效，对临床应用有一定的指导意义，可为新药开发提供参考，但它们是基于无监督的熵层次聚类形成，是否合理需经临床实践及药理研究加以验证。