帕金森病治疗药物Piribedil的绿色合成工艺探索

毕景舒 王作瑞通讯作者

山东师范大学 山东 济南250014

帕金森病是一种神经系统变性疾病,大多数发生于50岁以上的中老年人。临床上常用多巴胺激动剂来治疗帕金森病。Piribedil(1,吡贝地尔,商品名泰叔达)是一种非麦角类多巴胺受体激动剂药物,临床用来治疗帕金森病[1]。使用Piribedil和左旋多巴胺的联合疗法对帕金森患者的运动功能有明显改善[2]。与其他中国现有帕金森病药物相比,Piribedil副作用小,药效时间最长,性质稳定,还可以用于其他一些老年人慢性病理性认知和感觉神经障碍的辅助性治疗[3]。

目前国内外化学家发展了多种合成Piribedil药物分子的方法[4-9]。如利用碳酸钾催化胡椒基氯和1-(2-嘧啶基)-哌嗪在二甲苯中的烃化反应制备Piribedil。该方法需要用到毒性较强的卤代烃和二甲苯,产率不高,合成废弃物较多[10]。利用胡椒醛与1-(2-嘧啶基)-哌嗪的还原胺化反应需要额外加入还原剂,且分离较为繁琐[11]。近年来,利用巧妙的“借氢”策略,使用胡椒醇(2)和1-(2-嘧啶基)-哌嗪(3)一步合成Piribedil分子的绿色方法引起人们极大的研究兴趣[12]。在“借氢”机理中,过渡金属催化剂攫取胡椒醇的氢生成金属-负氢活性物种(借氢步骤),胡椒醇则转化为胡椒醛(4),后者与1-(2-嘧啶基)-哌嗪缩合脱水生成亚胺离子(5),此时金属-负氢活性物种还原亚胺(还氢步骤),最终得到Piribedil分子(1)。该反应不需要将胡椒醇转化为毒性较高的氯化物,也不需要额外加入还原剂,唯一的副产物只有水,因此是一个原子经济性高的绿色合成方法。

图1 借氢法合成Piribedil的反应机理示意图

目前多个课题组报道了过渡金属催化的借氢法合成Piribedil分子,但令人遗憾的是,多数报道均用到了储量少、价格贵且毒性强的金属,如铱和钌等[13],令这种绿色反应的效果大打折扣。随着现代社会对于化学合成的清洁性和绿色性的要求不断提高,越来越多的研究人员投入到储量丰富廉价易得的金属催化剂的探索和开发中[14]。本文利用金属镍为催化剂,以烷基膦dcpe为配体,以叔戊醇为溶剂,实现了胡椒醇与1-(2-嘧啶基)-哌嗪的“借氢”法偶联,一步法高效合成Piribedil分子,对反应条件进行了探索优化,对产品进行核磁共振和高分辨质谱表征。

1 实验部分

1.3 Piribedil的核磁表征 所得产品的核磁共振谱图如图2所示,从谱图可以看出,合成到的Piribedil纯度很高,化学位移值与文献报道一致。

图2 Piribedil的核磁共振氢谱

高分辨质谱数据HRMS(ESI):C16H19N4O2[M+H]+理论值

299.1 503,实测值299.1 502。

我们一步法合成得到的产品,其熔点、核磁共振波谱和高分辨质谱数据均与文献报道一致,说明我们成功得到Piribedil。

2 讨论

在Piribedil的合成中,发现金属镍盐的种类很关键,醋酸镍、氯化镍、硫酸镍等镍盐不能催化该反应,硝酸镍有60%的产率,三氟甲磺酸镍的催化效果最好。另外,烷基磷配体dcpe是目前筛选到的最佳配体,使用1,3-双(环己基膦)丙烷dcpp时,产率只有50%。该反应的溶剂,可以使用叔丁醇、六氟异丙醇、叔戊醇等高沸点、无活泼CH、无亲核性的溶剂,以叔戊醇效果最佳。本文发展的借氢策略合成Piribedil,产率高达90%,纯度＞99%,催化剂用量少,步骤简单,适合工业生产。