气血双补与气阴双补法配合同步放化疗治疗胸部恶性肿瘤临床研究＊

李小军，冯春兰，陈东基

（甘肃省武威肿瘤医院放疗科，甘肃 武威 733000）

胸部肿瘤主要包括食管癌、肺癌、乳腺癌及纵隔肿瘤等，国际肿瘤研究机构（International Agency for ResearchonCancer）发布了有关全球癌症状况的研究数据，排第1 位的肺癌发病占总病例数的11.6%，并且是癌症死亡的主要原因，占癌症总死亡人数的18.4%[1]。在我国，对2015 年368 个肿瘤登记处的数据进行分析，胸部恶性肿瘤的发病率占全身恶性肿瘤发病率的34%(包括了肺癌、乳腺癌、食管癌等)，最常见的癌症死亡包括肺、肝、胃、食管和结直肠，其中胸部肿瘤中的肺癌（23.4%）和食管癌（8.2%）占所有癌症死亡的31.6%[2]。我国食管癌发病患者数占全世界的一半以上，肺癌其发病率和病死率逐年升高，由此可见胸部恶性肿瘤的治疗尤为重要。胸部肿瘤因其特殊的解剖部位，临近大血管、气道、心脏，临床中肿瘤常侵犯并包绕周围组织，大多数患者发现时已为中晚期，失去了手术的机会。其次多为老年发病，部分患者因心肺功能原因而不能耐受手术，此时放化疗成为其主要的治疗手段，胸部恶性肿瘤患者在应用放射治疗获得疗效的同时,也引起一些相关的不良反应加放射性肺炎、放射性食管炎、放射性心脏损伤[3-4]。近年来，中医药在治疗肿瘤方面的独特优势已被国内外医学界普遍认可。研究表明，许多中药对癌细胞具有抑制或杀伤作用，一些中药具有免疫调节作用[5]。能明显减轻放化疗毒副作用，增强肿瘤的细胞对放疗、化疗的敏感性，减少副反应的产生。我科经过多年的临床实践，在胸部恶性肿瘤放化疗期间根据放疗计划中肺组织的受照剂量进行分层研究。2011 年1 月～2017 年12 月间，我们应用中医辩证气血双补或气阴双补法配合同步放化疗治疗胸部恶性肿瘤360 例患者，现将结果报告如下。

1 临床资料

选择2011 年1 月至2017 年12 月间在武威肿瘤医院就诊的360 例中晚期胸部恶性肿瘤患者，TNM 分期标准参照《恶性肿瘤TNM 分期标准》[6]，其中食管癌为中晚期（T2N1M0、T3N1M0、T4 任何NM0期、任何T 任何NM1a、1b 期、Ⅱb～Ⅳ期），局部晚期肺癌(T1-3N2M0 期、TxN3M0 和T4NxM0 期)，乳腺癌为术后放疗及胸壁复发，纵膈、气管肿瘤、胸腔转移瘤及其它肿瘤为术后残留、复发及无法手术者。符合恶性肿瘤诊断标准者；病理证实为恶性肿瘤；年龄≤80 岁；KPS 评分≥70 分；无放化疗治疗禁忌症；无严重内科疾病；预计生存期＞6 个月；自愿参加并书面签署知情同意书。排除对化疗药物过敏者。按入院先后顺序，采用随机分组研究方法，将胸部恶性肿瘤病例分为放化疗组与放化疗+中药组（气血双补法+放化疗、气阴双补法+放化疗），应用不同剂型的中药配合同步放化疗治疗，治疗组与对照组各180 例。对于放疗计划正常肺组织受照剂量：V5≥65%，平均剂量≥15Gy，作为分层依据，采用气阴双补法联合放化疗治疗。两组患者年龄、分期、体力状况评分、病种、放化疗剂量等一般资料比较无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组和治疗组均采用相同的同步放化疗方案。放射治疗:采用调强适形照射技术，靶区勾画参照《放射肿瘤学》[7]中勾画范围标准，危及器官勾画：根据ICRU50 号和60 号报告的定义[8-9]，放疗剂量：计划靶体积（PTV）54Gy/28 次，肿瘤靶体积（PGTV）60Gy/28 次,1 次/日，每周5 天，连续放疗。正常组织剂量限制，脊髓PRV：Dmax≤45Gy；心脏：V40≤30%；肺：V20≤30%，平均剂量≤15Gy。患测肺（肺癌放疗）：V20≤30%，平均剂量≤20Gy，以上限量尽可能满足。两组患者均根据询证医学证据采用同步化疗，化疗期间按相同原则予止呕、加快代谢、护胃、保肝及营养支持等常规治疗，不用其他免疫及抗肿瘤治疗。

治疗组根据正常肺组织受照剂量：V5≥65%，平均剂量≥15Gy，作为分层依据，采用气阴双补法联合放化疗治疗。气阴双补法组方为四君子合沙参麦冬汤，药物组成：党参20g，麦冬20g，白术10g，茯苓10g，玉竹6g，花粉6g，冬桑叶6g，甘草6g。治疗组中正常肺组织低于剂量限制者采用气血双补法联合放化疗治疗。具有进食哽噎无法进食颗粒剂型者，口服八珍汤，药物组成：党参20g、熟地黄15g、白术10g、茯苓10g、当归12g、白芍15g、川芎10g、甘草6g 组成，加生姜3 片，大枣2 枚。中药汤剂日1 剂，水煎2 次取汁200ml 分早晚2 次服。无进食影响者口服本院自制扶正固本颗粒(甘肃省武威肿瘤医院生产，批号：甘药制字Z04061113)至疾病进展(组方:由党参、黄芪、陈皮、山楂、补骨脂、女贞子、枸杞子、云苓、神曲、白术、麦芽、茵陈、菟丝子、鸡血藤组成)，每日3 次，每次15g。

2.2 观察指标

2.2.1 客观疗效

近期疗效：主要为治疗结束后90 天随访时完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）的病例数占总病例数的比例，结合每次随访时的CT、（和/或）MRI 检查结果，根据RECIST1.1 版标准进行疗效评价；总有效人数=CR+PR。远期疗效：评价患者1、2、3 年生存率，总生存期（OS）为受试者从入组开始到因各种原因导致受试者死亡之间的时间。局部未控制为放疗结束后原病变部位出现病灶者。

2.2.2 放化疗毒性反应评价

急性毒性反应：观察试验期间和放疗结束后90天随访期间内急性毒性反应，根据临床症状和体征、实验检查结果，采用放射肿瘤协作组（RTOG）急性放射损伤分级标准进行评价。晚期放射损伤：观察随访期间内的毒性反应，根据临床症状和体征、实验检查结果，采用放射肿瘤协作组（RTOG）晚期放射损伤分级方案进行评价。

2.2.3 随访评价时间

治疗结束后6 个月、9 个月、12 个月、18 个月、24 个月、30 个月、36 个月、48 个月、60 个月。

2.3 统计学方法

应用SPSS22.0 统计软件进行统计学分析，临床资料可比性，客观疗效及毒副反应构成比的比较采用χ2检验，生存率计算采用Kaplan-Meier 法，差异检验用Logrank 法。

3 结果

3.1 两组患者近期疗效比较

表1 示，治疗组总有效率为86.7%，对照组76.1%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组优于对照组。全部病例均随访至2019 年12 月31 日，中位随访时间为42 个月（5～84 个月），无失访病例。

表1 两组患者近期疗效比较（例）

3.2 两组患者远期疗效比较

表2、3 示，两组患者1、2 年局控率及生存率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组可显著提高患者局控率及远期生存率（P＜0.05）。3 年局控率及生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2 组局部控制率比较

3.3 两组患者毒副反应的比较

表4 示，治疗组急性毒副反应和晚期放射损伤发生率低于对照组(P＜0.05)。

表4 两组患者急性毒副反应和晚期放射损伤发生情况比较 (例)

4 讨论

国外AI-Surraf 等进行的RTOG8501、RTOG92-07 研究，Curran、Zatloukal 等进行的RTOG9410，Albain 等进行的RTOG9309 多中心临床研究奠定了中晚期食管癌、肺癌放化疗在非手术治疗标准方案的地位。但放化疗导致的毒副反应，如：骨髓抑制、免疫功能低下、肝肾功能损害、相关放射性损伤一直是制约疗效及患者生活质量的主要原因，放化疗后免疫力低下亦是复发与降低生存率的重要原因。中医药及中西医结合防治恶性肿瘤的研究已有40年的历史，进展主要有下列几个方面：（1）改善症状和生存质量，提高生存率；（2）对放、化疗起减毒增效的效应；（3）预防复发、转移，阻断癌前病变。中医药治疗肿瘤临床与实验研究紧密结合，实验研究为阐明疗效机制、辩证客观化、治疗规范化提供了科学依据。张海峰等[10]采用康艾注射液合并放射治疗中晚期食管癌与单纯放射治疗进行对照观察，结果康艾注射液配合放疗提高了中晚期食管癌患者的近期疗效(P＜0.05)，明显减轻放疗过程中的毒副作用(P＜0.05)。药理学研究与临床数据完全符合。

中医治疗肿瘤的基本方法有理气活血、扶正固体、清热解毒、软坚散结、化痰祛湿、以毒攻毒、养阴清热、健脾益肾、内服外治法。由于骨髓造血系统增殖旺盛,细胞对放化疗较为敏感,放化疗后常出现骨髓抑制、免疫功能低下，中医认为此乃热毒伤及骨髓肝肾生化之源而致血气虚,治则需气血双补。中医学认为，放射线为“热毒”之邪，胸部放疗后，燥热灼伤肺津，肿瘤致气血於阻，瘀久化热更伤肺津，故内外合邪诱发放射线肺炎。治则需气阴双补。八珍汤源自《正体类要》，为补气方四君子汤和补血方四物汤的合方，是中医临床“气血双补”的代表方剂。四君子合沙参麦冬汤为补气方四君子汤和养阴方沙参麦冬汤的合方，是中医临床“气阴双补”的代表方剂，方中党参与麦冬相配，益气养阴，补足正气，共为君药。据此，我科采用中医辩证气血双补或气阴双补法配合同步放化疗治疗胸部恶性肿瘤。结果表明，放化疗患者中治疗组近期客观疗效（86.7%）优于对照组（76.1%），治疗组1、2 年局控率及生存率优于对照组。现代药理学研究中药、中药复方及其提取物合并用于放化疗，可促进肿瘤消退，降低放疗剂量，起到放疗增敏作用。尤其是活血化瘀类、补益固本类和清热解毒类中药。川芎、红花、桃仁、鸡血藤、赤芍、川芎嗪、川红注射液具有改善血液循环、改善组织供氧作用。β-榄香烯可以调节细胞周期，使癌细胞处于分裂周期的G2／M 期，提高放射敏感性[11]。我们的组方中配伍了川芎、党参等提高放疗敏感性的中药，提高了近期疗效，提高了局控率和生存率。两组患者3 年局控率及生存率差异无统计学意义，可能与中医药需要长期用药有关。气血双补法和气阴双补法中医药具有减轻骨髓抑制、肝肾功能损害、放射性肺炎、放射线肺纤维化等放化疗毒副反应，治疗组明显轻于对照组(P＜0.05)。在放化疗过程中,辅以有效的中药治疗,将有助于提高肿瘤疗效与疗后的机体免疫状态，同时减轻放化疗的毒副反应。其作用机理为：①提高机体细胞免疫和体液免疫，增加IgM 抗体、T 细胞及B 细胞功能，提高巨噬细胞、网状内皮(干细胞)系统吞噬功能及淋巴细胞转化功能，提高NK 细胞活性，诱导产生干扰素、白细胞介素；组方中当归具有活化B 淋巴细胞，促进淋巴细胞产生IL-2 之功效[13]。②通过影响细胞周期及放射敏感相关基因，使肿瘤细胞周期再分布减少肿瘤内的乏氧细胞，改善微循环，从而提高放射敏感性[14]；③具有类激素作用，能保护骨髓，升高血像，减轻放化疗并发症，改善患者全身状况，提高患者的生活质量，达到增效减毒的目的[15]。④放射性肺损伤的发生机理普遍认为与肺泡Ⅱ型细胞损伤、自由基产生过多、细胞因子含量增多等关系密切，气阴双补法组方中沙参麦冬汤具有清肺养阴以清解放射之热毒，止咳平喘，促进肺组织损伤修复，减轻了放射性肺炎与肺纤维化的发生。据此，我们认为气血双补与气阴双补法配合同步放化疗治疗胸部恶性肿瘤有广阔的应用前景，值得临床推广使用。