原发性消化道肿瘤对患者免疫细胞影响的临床观察

杨 帆，张 弦，张 勇，王瑶瑶

（1）华中科技大学医院外科，湖北武汉 430070；2）华润武钢总医院胃肠外科，湖北武汉 430080；3）华中科技大学同济医学院附属协和医院普外科，湖北武汉 430080）

肿瘤或恶性肿瘤的发病或进展与免疫系统功能关系密切，免疫抑制时可能导致原癌细胞活化，癌细胞转移[1]，免疫过强时则有可能导致免疫系统紊乱，导致器官正常功能损伤诱发免疫性肾病、肝病等疾病[2]。消化系统与免疫系统的形成和成熟有关，肠道菌群主要由自身产生的蛋白质和代谢产物，通过直接或间接的方式相互协调、相互作用，从而增强对宿主的防御以及提高营养获得最终保持在肠道微环境下的持续存在[3]。消化道肿瘤包括结直肠癌、胃癌、肝癌等消化道部位的肿瘤，分别占全部肿瘤发生率的3、4、5 位，而消化道肿瘤患者作为整体约占到全部肿瘤人群的65%～70%[4]。笔者在临床中发现不同部位消化道肿瘤患者的免疫细胞水平各有差异，同时患者免疫功能也有不同，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

将2012 年1 月至2018 年8 月在华中科技大学医院外科住院部或门诊首次诊断为消化道肿瘤患者335 例纳入研究，根据肿瘤发生部位分为，原发性肝癌组63 例：男性34 例、女性29 例，年龄23～59 岁、平均（47.5±5.8）岁；原发性胃癌组71例：男性45 例、女性26 例，年龄19～57 岁、平均（52.1±3.9）岁；原发性十二指肠癌组33 例：男性19 例、女性14 例，年龄34～60 岁、平均（53.1±3.9）岁；原发性空肠癌组5 例：男性2 例、女性3 例，年龄45～57 岁、平均（50.4±3.9）岁；原发性回肠癌组3 例：男性2 例、女性1 例，年龄44～57 岁、平均（50.7±6.2）岁；原发性结肠癌组22 例：男性15 例、女性7 例，年龄18～47 岁、平均（40.2±5.9）岁；原发性直肠癌组82 例：男性50 例、女性32 例，年龄34～60 岁，平均（55.1±3.2）岁。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）符合《消化道肿瘤诊治新进展》[5]中原发性肝、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠恶性肿瘤标准；（2）在华中科技大学医院首次诊断为消化系统恶性肿瘤并符合恶性肿瘤TNM分期T1-4N0M0分期，即原发性恶性原位肿瘤[6]；（3）年龄18～60 岁；（4）未进行过放疗或化疗；（5）患者及家属签署知情同意书；（6）医院伦理委员会备案同意。

排除标准：（1）未在华中科技大学医院诊断为消化道恶性肿瘤，或在诊断为恶性肿瘤前后应用过免疫制剂；（2）既往伴有免疫紊乱或严重感染类疾病；（3）未按照医嘱完成治疗及随访者；（4）其他经研究组讨论不宜纳入研究的情况。

1.3 方法

收集各患者静脉血血细胞化验单（南京普朗，XFA6100 全自动血液细胞分析仪），记录白细胞：中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞绝对值，采用SPSS19.0 统计软件比较各组间数值差异，并根据上下消化道分界线Treitz 韧带（屈氏韧带）分为上消化道组167 例、下消化道组112 例，同样比较2 组白细胞水平。

1.4 比较对象

根据《诊断学》[7]中相关细胞计数标准：（1）中性粒细胞绝对值：1.8～6.3×109/L；（2）淋巴细胞细胞绝对值：1.1～3.2×109/L；（3）单核细胞绝对值：0.1～0.6×109/L；（4）嗜酸性粒细胞绝对值：0.02～0.52×109/L；（5）嗜碱性粒细胞绝对值：0～0.06×109/L。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 各组间中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞绝对值比较

与胃癌、十二指肠、空肠、回肠癌组相比，肝癌、结肠癌、直肠癌组中性粒细胞水平明显较高，（P＜0.01）；与肝癌、胃癌、十二指肠、空肠、回肠癌组相比，结肠癌、直肠癌组淋巴细胞水平明显较高（P＜0.01）；7 组单核细胞水平无差别（P＞0.05）；与肝癌、胃癌、十二指肠、空肠癌组相比，回肠癌、结肠癌、直肠癌组嗜酸性粒细胞水平明显较高（P＜0.01）；7 组嗜碱性粒细胞水平无差别；具体见表1.

2.2 上、下消化道组中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞绝对值比较

以Treitz 韧带（屈氏韧带）分为上消化道组167 例（原发性肝癌组63 例、原发性胃癌组71例、原发性十二指肠癌组33 例）和下消化道组112 例（原发性空肠癌组5 例、原发性回肠癌组3例、原发性结肠癌组22 例、原发性直肠癌组82例）；与上消化道相比，下消化道中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞绝对值较高（P＜0.01），嗜碱性粒细胞绝对值比较无差异（P＞0.05），具体见表2，图1～图5。

表1 各组间中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞绝对值比较（×109/L）Tab.1 Comparison of the absolute values of Neutrophile Granulocyte，Lymphocyte，Monocyte，Eosinophile Granulocyte，Basophile Granulocyte among seven groups（×109/L）

表2 上、下消化道组中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞绝对值比较（×109/L）Tab.2 Comparison of the absolute values of Neutrophile Granulocyte，Lymphocyte，Monocyte，Eosinophile Granulocyte，Basophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（×109/L）

图1 上、下消化道组中性粒细胞绝对值比较（109/L）Fig.1 Comparison of the absolute values of Neutrophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

图2 上、下消化道组淋巴细胞绝对值比较（109/L）Fig.2 Comparison of the absolute values of Lymphocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

图3 上、下消化道组单核细胞绝对值比较（109/L）Fig.3 Comparison of the absolute values of Monocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

图4 上、下消化道组嗜酸性粒细胞绝对值比较（109/L）Fig.4 Comparison of the absolute values of Eosinophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

图5 上、下消化道组嗜碱性粒细胞绝对值比较（109/L）Fig.5 Comparison of the absolute values of Basophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

3 讨论

3.1 中性粒细胞与不同消化道部位恶性肿瘤的相关性

中性粒细胞（Neutrophil）属于小吞噬细胞，占外周血白细胞总数的50%～70%，寿命短、更新快、数量多，起源于多能骨髓干细胞；中性粒细胞具有极强的吞噬与胞内杀伤能力，与巨噬细胞共同称为吞噬细胞[8]。据统计高中性粒细胞和低淋巴细胞状态与原发性肝癌的发生有关，可能与机体抗肿瘤免疫状态不平衡，从而有利于肿瘤发生的的微环境形成有关[9]。从本研究结果表1 来看原发性肝癌患者中性粒细胞绝对值较高（4.58±2.01）×109/L而淋巴细胞数值较低（1.32±0.55）×109/L，与上述研究结果类似。肝脏是人体代谢最为活跃的器官，而原发性肝癌中85%左右属于肝细胞性，肝恶性肿瘤导致细胞破坏，代谢酶、代谢有毒物质等逸入血管诱发发热、贫血等症状[10]，而发热、贫血等则有可能导致中性粒细胞升高。

胃癌多以腺癌为主、出血并不明显，患者多由于胃脘部隐痛就医[11]。十二指肠、空肠、回肠部较少发生恶性肿瘤，且缺乏特异性恶性肿瘤早期诊断较困难[12]。

据统计结肠、直肠中的菌群约占消化道细菌总数的70%以上[13]，结肠、直肠恶性肿瘤破坏肠粘膜屏障，诱发细菌感染[14]，可能是这2 个部位恶性肿患者中性粒细胞较高的因素。本研究中直肠肿瘤患者人数最多（82/335），与Dimitra G 等[15]直肠是消化道恶性肿瘤最好发部位的结论一致，同时直肠癌患者多见大便带血，而贫血也可能是该类患者中性粒细胞较高的因素之一。

3.2 淋巴细胞与不同消化道部位恶性肿瘤的相关性

淋巴细胞来源于造血干细胞，主要分为T、B、NK 细胞3 类，是细胞/体液免疫的主要执行者，骨髓、胸腺微环境是淋巴细胞分化成熟的场所[16]。恶性肿瘤中的生物活性物质，例如酶、生物蛋白等在肿瘤细胞侵袭血管，进入血管后可能通过抗原-抗体反应或细胞免疫作用激活免疫系统，导致淋巴细胞数量增加[17]，从结果来看，与其他消化道恶性肿瘤相比，早期结肠、直肠恶性肿瘤患者淋巴细胞数量较高（P＜0.01，见表1。结肠、直肠粘膜富有淋巴结、同时黏膜屏障作用较低[18]，恶性肿瘤细胞可能通过激活肠粘膜淋巴结促进淋巴细胞增值，同时肠粘膜破坏、肠道细菌作用诱发免疫反应也可能与淋巴细胞数量增加有关，本研究中结肠、直肠恶性肿瘤患者中性粒细胞较高也可能与此有关。

3.3 单核细胞与不同消化道部位恶性肿瘤的相关性

单核细胞由骨髓内造血干细胞产生，能够吞噬异物。单核细胞释放的TNF-α 在血管形成中发挥重要作用，因此通过对肿瘤分期与单核细胞指标相关性的调查，李建等[19]认为单核细胞往往与肿瘤转移性有关，肿瘤通过血液转移时伴随有转移灶新生血管形成，因此单核细胞数量增加。Tianying Yuan等[20]的研究也发现与原发性肿瘤相比转移性恶性肿瘤患者单核细胞水平明显较高。而在本研究中所有患者均为原发性肿瘤且肿瘤无转移，因此各组患者单核细胞均无差异，且平均数值都处于正常范围。

3.4 嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞与不同消化道 部位恶性肿瘤的相关性

嗜酸性粒细胞来源于骨髓中的髓样干细胞，成熟嗜酸性粒细胞主要分布于消化道、呼吸道黏膜上皮下的结蹄组织内，在血液中少量存在，仅占到血液白细胞总数的1%～3%[21]。同时由于消化道环境不同嗜酸性粒细胞在下消化道数量要显著高于上消化道[22]。嗜酸性粒细胞主要与速发性免疫反应有关，除炎症性疾病外，新的研究[23]显示嗜酸性粒细胞在肿瘤排斥和转移中发挥不同作用，表明肿瘤可利用嗜酸性粒细胞的活性促进细胞的转移。在本研究中回肠、结肠、直肠组患者嗜酸性粒细胞水平高于其他组，可能是肿瘤细胞激活回肠、结肠、直肠粘膜嗜酸性粒细胞导致炎症反应的结果。

在白细胞中嗜碱性粒细胞数量最少，恶性肿瘤特别是转移癌时嗜碱性粒细胞数量增多，其机制尚不清楚[24]。

3.5 上、下消化道恶性肿瘤与不同免疫细胞的相关性

通过对表1 的内容进行合并，发现下消化道恶性肿瘤患者血常规中中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞水平要显著高于上消化道恶性肿瘤患者（表2），而嗜碱性粒细胞可能由于本身基础数量较少、可能是数值改变在统计学上差异不明显的重要因素。其他免疫细胞在不同消化道部位恶性肿瘤患者差异的具体原因在以上内容中进行了涉及，但是由于免疫细胞数量与肿瘤部位特异性的机制涉及骨髓造血、炎症、肿瘤转移等各个方面，而涉及这方面的研究又较少，因此对于以上结果的分析尚需要进一步的研究。

综上所述，下消化道恶性肿瘤患者血常规中中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞水平要显著高于上消化道恶性肿瘤患者，中性粒细胞水平在肝癌、结肠、直肠癌患者中增加明显，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞在结肠、直肠癌患者中增加明显，在回肠癌时嗜酸性粒细胞也有增加。