从可降解金属的角度审视医用镁合金的元素选择

郑玉峰，刘嘉宁

(1. 北京大学工学院 材料科学与工程系，北京 100871)(2. 北京大学前沿交叉学科研究院 生物医学跨学科中心，北京 100871)

1 前 言

传统医用金属材料(不锈钢、钴基合金、钛合金)由于具有良好的综合力学性能、优异的抗腐蚀性能、易加工成形以及高的应用可靠性等一系列优点，成为临床上应用最广泛的植入材料，特别是承力部位(如骨科、齿科)以及介入治疗(如血管支架)的首选植入材料。然而，作为一类本质上是惰性的材料，它们普遍存在的问题是：一旦植入体内，除非经过二次手术取出，否则将伴随患者一生。而植入物作为异物长期留存于体内，会在不同程度上刺激周围组织，造成炎症反应、异物反应等一系列问题。为了解决以上问题，同时避免二次手术对患者造成的痛苦，进入21世纪以来，新型具有生物活性的可降解金属材料应运而生。

可降解金属(biodegradable metals)是指能够在体内逐渐被体液腐蚀降解的一类医用金属，它们所释放的腐蚀产物能给机体带来恰当的宿主反应，当协助机体完成组织修复使命之后将全部溶解，不残留任何植入物[1]。近10余年来，可降解金属逐渐被人们重新认识，并开发成一系列新型可降解植入器械，成为医用金属材料研究的热点。其中，可降解镁及镁合金是最具代表性的可降解金属。迄今，在WebofScience上以可降解镁合金和医用镁合金为关键词检索，可以检索到超过3000篇的SCI文章。此外，还有可降解铁合金和锌合金也正在被研发，但尚未有产品上市。本文将集中讨论目前已经得到临床应用的可降解镁合金。

镁作为人体必须的宏量元素，本身具有良好的生物相容性。此外，镁及其合金的弹性模量与人骨相似，在体液中可以逐渐降解，这些特性使其十分适合作为暂时性植入器械。然而，由于纯镁存在力学强度不足、降解速度过快等问题，难以直接取代传统医用金属材料制备成可植入器械应用于临床，特别是用于承力部位的植入器械。从材料学的角度看，合金化作为材料学上最常用的改善金属材料性能的手段之一，是解决以上问题最简单、直接和有效的途径。

本文将首先从可降解金属的判据出发，对元素周期表中适合可降解金属的元素进行初步筛选，在此基础上提出可选择的合金化元素，以期对未来医用镁合金的材料设计和表面处理技术提供新的探索方向。

2 可降解金属的判据

在元素周期表中，金属元素的占比约为60%。那么，什么样的金属元素可以被认为是可降解金属呢？一般来说，主要有两方面判据：生物降解性(biodegradability)和生物相容性(biocompatibility)。根据可降解金属的定义，兼具100%的生物降解性和100%的生物相容性，是能够成为可降解金属的充分必要条件。与传统呈生物惰性的医用金属不同，可降解金属具有生物活性，其降解产物能够促进局部组织修复。作者认为，在很多情况下，可降解金属类似于可降解的多孔生物陶瓷与生物玻璃，可以直接作为不承力部位的骨填充物。因此，与其将可降解金属视为医疗器械，不如将其视为一种可持续释放的药物。也正因为如此，同时具备100%的可降解性和100%的生物相容性是可降解金属的充分必要条件，而力学支撑能力并不是一个基本判据。

2.1 生物降解性

可降解金属的降解本质上是金属在生理环境中发生腐蚀的过程。因此，评价可降解金属的生物降解性并预测其降解产物，可以采用以下一些参量：“标准电极电位”、“腐蚀电位”、“PB比”(即“Pilling-Bedworth ratio”)、“布拜图”(“Pourbaix diagram”)等。

根据金属的标准电极电位，可以预测其在中性水环境中的降解趋势。理论上，标准电极电位低于氢(E0=0 V)的金属在标准条件下的水环境中会发生析氢反应而降解，有些标准电极电位高于氢但低于氧的金属也会发生吸氧腐蚀而降解[2]。与标准电极电位相比，金属的腐蚀电位可以更好地预测其可降解能力。金属活动性顺序表也反映了金属在水性环境中的反应能力。以上参数可以预测腐蚀发生的趋势，但实际上腐蚀的发生还受到其他因素的影响，如表面膜的条件、环境参数(pH值，流速等)的影响。此外，金属表面氧化膜的完整性可以用PB比进行定量评价。而通过布拜图，也可以预测金属在不同的电位和pH环境中发生腐蚀的难易程度以及该条件下金属的腐蚀产物。

2.2 生物相容性

生物相容性是一个复杂的概念，受到诸多因素的影响。材料生物相容性评价标准，ISO 10993体系涵盖了适用于传统不可降解的医用金属材料的各种生物学评价方法，但其中一些条款对于可降解金属并不适用。

生物相容性评价可以在3个水平上进行：细胞相容性、组织相容性和人/临床相关生物相容性。它们从不同的层次上反映了“异物存在”所引起的宿主反应。其中人/临床相关的生物相容性数据是最具参考价值的。存在于人体的各种元素组成，以及硬组织、软组织中每种元素的阈值，对可降解金属植入物的元素选择具有参考意义。

2.3 可降解金属的元素筛选

依据生物降解性和生物相容性双重判据，作者对元素周期表中的元素是否适合作为生物医学领域使用的可降解金属进行了筛选，如图1所示[3]。图1的最上端列出了元素周期表中所有非放射性金属元素。首先根据生物降解性判据，排除Ti，Zr，Tc，Re，Ru，Os，Rh，Ir，Pt，Pd，Cu，Ag，Au，Ge，Sb和Bi；根据生物相容性判据，排除Be，Al，Hf，V，Nb，Ta，Cr，Co，Ni，Ga，Cd，In，Tl和Pb，最终作者认为可以作为可降解金属的候选元素，按照在人体中总含量由高到低顺序依次为Ca，K，Na，Mg，Fe，Zn，Rb，Sr，Sn，Ba，Mn，Li，Cs，Mo，Y，Sc，RE和W。图2给出了包含上述元素在内的人体中各金属元素的含量及其合金化建议。由图2可知，在人体中存在的总量在“g”数量级以上的有Ca，K，Na，Mg，Fe，Zn 6种。然而单质Ca，K和Na非常活泼，在空气中无法稳定存在，因此不适合作为基体组元，但可以作为合金化元素添加。而Mg，Fe和Zn则可以在空气中稳定存在，并且已有大量的工程用合金，因此，作者认为Mg，Fe和Zn是最适宜作为可降解金属基体的3个元素。按照在人体中的总含量高低排序，紧跟在Zn后面的元素是Rb和Sr，它们在人体中的含量高于100 mg，再次就是元素Sn，Ba，Mn，在人体中的总含量均高于10 mg。这些元素在人体中总含量较低，但作者认为还是可以作为可降解金属的合金化元素。以一个骨钉为例，假设其重量在1 g左右：若其使用的材料中加入了Rb，Sr，Sn，Ba，Mn中的某种元素作为合金化元素，且加入质量分数为0.1%，则通过植入物，该类元素被引入到人体的量接近了其在人体中总含量的1/10，需要警惕；如果是元素Li，Cs，Mo，Co(它们在人体中的总量大于1 mg但小于10 mg)，在骨钉所用材料中加入质量分数为0.1%时，该类元素通过植入物被引入到人体的量就接近了其在人体中的总含量，需要十分警惕；如果是Sc，RE和W(它们在人体中的总量小于1 mg)，加入的质量分数为0.1%时，该类元素通过植入骨钉被引入到人体的量接近了其在人体中的总含量的数倍到数十倍，需要通过严格的生物安全性评估(药代动力学、毒代动力学等)才能使用。总之，对于图2列出的数十种元素而言，从左向右元素在人体内的含量依次降低，越靠右，在进行元素选择时越应慎重，少量添加。

图1 可降解金属元素筛选示意图[3]Fig.1 Schematic diagram of screening biodegradable elements[3]

图2 人体中金属元素含量及各元素合金化建议Fig.2 Contents of metallic elements in human body and elements selection advice

3 生物医用镁合金的研究现状

在过去的10余年中，镁及镁合金作为可降解金属被人们广泛研究，在上文根据生物降解性和生物相容性双重判据筛选得到的适用于可降解金属的元素中，人们尝试了多种元素作为镁合金的合金化元素，如图3所示。目前K，Rb，Mo，Cs，W，Eu，Tb，Tm这几种元素没有作为镁的合金化元素的相关报道。在已有的生物医用镁合金报道中，作者将这些医用镁合金分为4类分别来介绍：① 由工业用镁合金改造成的医用镁合金；② 基于生命必需元素设计出的医用镁合金；③ 新型可降解含稀土镁合金；④ 其他医用镁合金。

图3 适合引入生物医用镁合金的合金化元素及其研究现状Fig.3 Alloying elements which are suitable for biomedical magnesium alloys and their research status

3.1 工业镁合金

工业镁合金体系的研究主要集中于Mg-RE系、Mg-Al系镁合金，其中，Mg-RE系镁合金以WE43合金为代表，还有LAE442、ZEK100等合金。德国的Biotronik公司在WE43镁合金的基础上开发了可降解镁合金支架并进行技术更新，逐步开发出AMS-1、DREAMS 1G和DREAMS 2G三代镁合金支架[4-6]，产品示意图及主要技术改进如图4所示。临床实验结果表明，DREAMS 2G支架植入6个月后的靶病变失败率(TLF)仅为3.3%，没有发生确定或可能的支架内血栓。基于DREAMS 2G优异的临床表现，该产品已于2016年6月获得CE认证，这也是全球首款获批的可降解镁合金血管支架产品。德国Syntellix AG公司开发的可降解镁合金螺钉同样是在WE43合金的基础上开发的。其成分为Mg-Y-RE-Zr，该产品被用于治疗拇指外翻，临床实验显示其治疗效果良好[7]，如图5所示。该产品已于2016年在欧洲获得CE认证。此外，工业上常用的Mg-Al系合金如AZ31[8, 9]、AZ60[8]、AZ91[10, 11]等合金也已被用于开展相关动物实验的研究。然而，由于过量的Al元素会引发神经毒性效应，与阿尔茨海默症的发生密切相关，Mg-Al系医用镁合金正逐渐被其他系列合金所取代。

图4 Biotronik公司开发的AMS-1(a)，DREAMS 1G(b)及DREAMS 2G(c)产品示意图；药物洗脱支架的药物释放动力学曲线和降解过程示意图(d)[5]Fig.4 Product schematic diagram of AMS-1 (a), DREAMS 1G (b) and DREAMS 2G (c); drug release kinetic curve and degradation process of drug eluting stent (d)[5]

图5 Syntellix AG公司的MAGNEZIX螺钉治疗拇指外翻的临床效果照片[7]Fig.5 The clinical effect of MAGNEZIX from Syntellix AG company for the treatment of hallux valgus[7]

3.2 基于人体生命必需元素开发设计的医用镁合金

如上文所述，作者希望可降解金属能够作为一种药物，在植入人体后持续释放发挥作用。因此，可降解金属的合金化元素最好应选择人体中本身存在的元素，特别是人体中的生命必需元素。基于该设计原则，人们开发出了一系列合金，包括Mg-Ca[12, 13]、Mg-Zn[14, 15]、Mg-Mn[16]、Mg-Li[17]、Mg-Sr[18, 19]、Mg-Si[20]等系列二元合金，基于以上合金元素开发出的三元合金Mg-Zn-Ca[21, 22]、Mg-Si-Ca[20]、Mg-Ca-Sr[23]等，以及Mg-Ca-Sr-Zn[24]等四元合金。表1[13, 16, 19, 25-30]和图6[13, 19, 20, 25, 30-36]分别给出了基于人体生命必需元素开发设计的镁合金体内外腐蚀速率及其力学性能的汇总。

3.3 新型可降解含稀土镁合金

上海交通大学袁广银等分别针对适用于骨科和心血管的镁合金，开发了“高强度中等韧性”的骨科用JDBM(JDBM-1)和“高塑性中等强度”的心血管用JDBM(JDBM-2)镁合金，均为Mg-Nd-Zn-Zr合金。据报道，JDBM合金的体外腐蚀速率与高纯镁接近，具有优于WE43和AZ31的细胞相容性[37]。

此外，郑州大学关绍康等研发出了Mg-Zn-Y-Nd(-Zr)合金,这种合金亦具有优异的力学性能、理想的耐腐蚀性和良好的生物相容性[38]。

表1 基于人体生命必需元素设计的镁合金体的内外腐蚀速率

图6 基于元素毒性考虑的二元镁合金力学性能汇总[13, 19, 20, 25, 31-36]Fig.6 Mechanical properties of binary magnesium alloys based on the toxicity of alloying elements[13, 19, 20, 25, 31-36]

3.4 其他医用镁合金

在骨科手术中，骨和关节的感染问题始终是外科手术最严重的并发症之一。针对这一问题，Li等[39]制备了一系列Mg-Cu合金并进行体内外实验，实验结果表明，Mg-0.25Cu合金具有抗菌效果，且不会引起全身或局部的不良反应，在治疗外科手术感染上具有潜在用途。

上述讨论都是针对镁合金材料本体展开的，针对其降解速率快、局部碱化、局部产气等问题，人们还采用了多种表面改性的方法在镁合金本体表面构建腐蚀阻挡层进行降解调控和表面功能化。常见方法主要包括制备化学转化涂层、电化学涂层、Ca-P基涂层、可降解高分子涂层、生物惰性陶瓷涂层、离子注入改性和制备复合涂层等[40]。以上涂层中，不乏有既可以提高合金耐蚀性，又具有一定功能的涂层。如Jo等[41]在纯镁表面制备了MgF2/HA(氟化镁/羟基磷灰石)复合涂层，动物实验表明，这种涂层可以减缓植入物的降解速率，同时骨-植入物接触率也有所提高，说明其具有更为优异的骨整合能力。

4 关于未来医用镁合金开发的展望

对于生物医用镁合金而言，合金化元素的选择在参照人体中存在元素及含量的同时，也需要根据不同元素的生物学作用将其合理应用于不同临床使用部位。未来发展新型医用镁合金的合金化元素选择，可以从金属元素和非金属元素两个方面进行拓展。

4.1 金属元素

K和Na是人体重要的宏量元素，从生物安全性的角度来说，是理想的医用镁合金合金化元素。但由于K和Na的活动性强，其单质无法在空气中稳定存在，因而作为合金化元素加入镁合金中的难度较大，相关研究也比较匮乏。虽然Na在Mg中固溶度为0且无第二相形成，但是可以通过中间合金的形式加入到镁合金中，例如Sn-Na中间合金。目前仅有极少数将Na加入镁合金中的报道。研究表明，将微量的Na元素加入Mg-10Sn-3Al-1Zn合金中，具有明显的时效硬化作用[42]。此外，Na元素有重要的生理作用，研究表明，适当浓度的Na+可调节成骨功能的相关基因，起到促进成骨的作用[43]。因此，将Na作为生物医用镁合金的合金化元素，是有前景和研究价值的。需要注意的是，由于K和Na较为活泼，应严格控制其含量以保证镁合金的耐蚀性。

Ba与Ca，Sr为同主族元素。将Ca和Sr作为镁合金的合金化元素已有广泛研究，研究表明Mg-Ca和Mg-Sr合金均具有促成骨能力[13, 44]。MC3T3细胞对Ba2+的耐受度与Sr2+接近[45]，从材料学的角度来说，将Ba加入镁合金会形成第二相，可能会通过第二相强化的作用提高镁合金的力学性能。因此，Ba元素适合作为生物医用镁合金的合金化元素开展进一步研究。

通常情况下，除了镧系元素，Sc和Y也被归为稀土元素。如前所述，将这些元素作为医用镁合金的合金化元素已取得了一定的研究成果。但是由于研究数据比较分散，不同研究者的数据难以有效比较，目前尚无法说明每一种稀土元素加入到镁基体中对合金的组织结构、力学、腐蚀以及生物学上的影响，这也是医用Mg-RE合金设计中最基础、最首要的科学问题。由于目前对稀土元素的生物学作用仍缺乏系统的研究，且稀土元素不是人体必需微量元素，在进行医用Mg-RE合金设计时，建议采用低稀土化的镁合金。从材料学角度考虑，单相的Mg-RE合金可以避免电偶腐蚀的影响，同时稀土元素可以通过固溶强化提高镁合金的力学性能[46]，因此，在设计合金时建议采取组织单相化的设计原则。此外，可以考虑加入其他合金元素，如强韧化元素Zn等，进一步提高医用镁合金的综合性能。

4.2 非金属元素

人体中存在的非金属元素含量从高到低包括O，C，H，N，P，S，F，Si，Se等。其中，C和N难以通过表面处理(离子注入、渗入等)方式加入镁合金中，也鲜有相关文献报道。而P，S和F则分别可以通过磷化、硫化和氟化处理引入镁合金。其中，氟化处理是生物医用镁合金表面改性的常用手段，在提高镁合金耐蚀性的同时也为在其表面制备有机涂层提供了有利条件，提高了有机涂层与基体间的结合力[47]。Si和Se则可以通过合金化的手段引入镁合金中，研究表明，含Se的Mg-Zn合金相比于不含Se的Mg-Zn合金具有更低的细胞毒性，更适用于血液环境[48]。

5 结 语

本文从合金化元素的角度总结了医用镁合金的研究现状，并对未来医用镁合金的合金化元素选择给出了建议，为发展新型可降解镁合金提供了新方向。100%的生物降解性和100%的生物相容性是选择适合医学应用的可降解金属元素的充分必要条件。对于生物医用镁合金而言，其合金化元素应优先选择自然存在于人体中的元素，其中，Ca，Zn，Sr，Mn，Li，Y，Sc和RE已作为镁合金的合金化元素展开研究并取得了一定进展，而其他合金化元素如K，Na，Ba和O，C，H，N，P，S，F，Si，Se等非金属元素则有待探索。