透析相关性淀粉样变

董建华 综述 葛永纯 审校

透析相关性淀粉样变(DRA)是维持性血液透析(MHD)患者的常见而严重并发症之一，主要表现为关节和关节周围组织淀粉样物质沉积，进而导致骨和关节的致残性病变，临床表现为腕管综合征、囊性骨损害与病理性骨折、骨关节病、破坏性关节病，而全身系统性淀粉样变性较少见[1]。DRA严重影响MHD患者的生活质量。本文将对DRA的流行病学、病理生理机制、临床表现、治疗和预防策略的研究进展进行综述。

流行病学变迁及风险因素

患者在透析前或透析后均可发生DRA，男女患病率相似，发病率随患者透析龄和年龄增长而增加。MHD治疗5年内DRA的发病率低于5%，10年后高达65%，15年后可达75%～100%[2]，实际发病率可能更高。一项前瞻性研究显示[3]，54例血液透析(HD)患者尸检结果显示关节淀粉样物质沉积的发生率为48%，透析龄<2年、2～4年、4～7年、7～13年和>13年的发生率分别为21%、33%、50%、90%和100%，而其中仅2%患者接受过腕管综合征手术治疗，4%患者影像学提示囊肿性骨损害。

随着透析技术的改进，特别是高通量透析器和超纯透析液的应用日益广泛，DRA发生率有所下降。研究对比1996年和1988年德国同一血液透析中心HD患者DRA发病情况，发现DRA发病率下降80%[4]。近期的一项大型队列研究[5]，更新了日本HD患者DRA流行病学变化情况，1998年36 489例HD患者的DRA(以首次腕管综合征手术治疗作为代表)发病率为1.77%，2010年166 237例HD患者的DRA发病率下降至1.3%，尤其是年轻、长时透析和透析前血β2微球蛋白(β2-MG)水平低的患者下降更明显。年龄大、透析龄长、残余肾功能低、应用低通量或生物相容性差的透析膜均是促进DRA发生和进展的危险因素[6]。虽然随着透析技术的不断改进，DRA的发病时间有所延缓，发病率有所下降，但随着透析患者生存时间的延长，DRA仍有较高的发病率。

腹膜透析(PD)患者DRA的研究报道较少。现有研究显示PD患者DRA患病率与HD相当[7]。PD对β2-MG的清除率明显低于水溶性毒素，主要依赖于残余肾功能。增加PD透析剂量不能增加β2-MG清除。小样本研究显示PD和HD患者在5年透析龄内冈上肌腱厚度无明显差异[8]。Hayami等[9]发现破坏性脊柱关节病在长期PD患者中发病率明显高于HD患者。目前唯一的前瞻性、组织病理学研究显示[10]，26例PD患者在27个月的中位随访期内，关节组织β2-MG淀粉样变性发生率为31%；PD和HD患者(匹配年龄和透析龄)的DRA患病率无明显差异。但该研究未涉及残余肾功能，并且早期PD透析液生物相容性差，可能需要设计新的临床试验观察PD患者DRA发病率。

DRA病理生理机制

β2-MG是从有核细胞表面的Ⅰ类主要组织相容性复合物持续恒定释放到循环中的单链多肽，分子量为11 800 Da。生理状态下，β2-MG可从肾小球自由滤过，在近端肾小管重吸收和代谢，肾脏是其唯一分解排泄器官。正常人血β2-MG水平1～3 mg/L，HD患者血β2-MG约为正常人的30～50倍，其慢性聚集是造成DRA的主要原因，然而，但血β2-MG水平与DRA发病并无相关性[1]。

β2-MG淀粉样纤维形成和DRA发病的确切机制尚未完全阐明。近年来，Naiki等[11]提出的成核聚合模型进一步解释了β2-MG淀粉样纤维形成的分子机制，该模型由成核和延伸阶段组成。β2-MG在糖胺聚糖(GAG)、蛋白多糖(PG)、溶血磷脂酸(LPA)和非酯化脂肪酸(NEFAs)等作用下部分去折叠，由单体聚合成核并快速延伸形成富含β-折叠结构的β2-MG淀粉样纤维。GAG、PG、LPA、NEFAs和载脂蛋白E可与β2-MG淀粉样纤维形成稳定复合物，而免于被水解。细胞外伴侣蛋白通过捕获错误折叠的β2-MG来维持细胞外蛋白质稳定并抑制β2-MG淀粉样纤维形成(图1)。体外形成β2-MG淀粉样纤维的最佳pH是2.5，而在pH=7.5时β2-MG淀粉样纤维容易解聚成单体β2-MG。然而，体内环境中β2-MG淀粉样纤维是如何形成并维持稳定的，其分子生物机制值得深入研究。近来研究证实LPA和NEFAs通过将β2-MG的天然球状结构部分展开，变构为形成淀粉样蛋白的构象异构体，在中性pH环境下可诱导和促进β2-MG淀粉样纤维形成、延伸，并抑制其解聚。HD患者血清LPA浓度显著升高，加之长期应用肝素抗凝，亦导致血清NEFA水平明显升高，这些因素均可促进体内β2-MG淀粉样纤维的合成。此外，肝素在中性环境下可增强β2-MG淀粉样纤维形成，并成剂量依赖性[12]。DRA患者淀粉样沉积物中可检测出α2巨球蛋白(α2-M)，血中亦可检测到α2-M-β2-MG复合物。α2-M作为伴侣蛋白可抑制β2-MG错误折叠和聚集，体外实验亦证实α2-M可抑制β2-MG淀粉样纤维形成[13]。

图1 β2微球蛋白(β2-MG)淀粉样蛋白形成和沉积的成核聚合模型[11]

β2-MG单体在形成成熟淀粉样纤维的过程中可形成球状寡聚体、环状结构或初级原纤维等不同聚集状态的中间体，这些中间体均具有细胞毒性，其中可溶性寡聚体β2-MG是引起细胞功能障碍的主要物质[14]。中间体β2-MG在DRA进展中至关重要，体外研究表明中间体β2-MG浓度增加的情况下淀粉样纤维形成增加[15]。Uji等[16]采用毛细管电泳法识别中间体β2-MG，检测结果显示高通量血液透析和血液透析滤过对中间体的清除效果均不理想。此外，DRA患者淀粉样沉积物中可检测到被晚期糖基化终末产物(AGE)修饰的β2-MG(AGE-β2-MG)。β2-MG经非酶糖基化后，AGE-β2-MG具有很强的相互交联作用和趋化能力，形成β2-MG淀粉样纤维，是DRA发生过程中的重要环节[17]。

β2-MG淀粉样纤维易沉积在关节、骨骼和韧带，表明β2-MG与Ⅰ型胶原、GAG和PG等细胞外基质存在特异性相互作用。β2-MG淀粉样纤维被滑膜成纤维细胞吞噬后，可破坏溶酶体膜，随后渗漏至细胞质，引起滑膜成纤维细胞损伤、坏死和凋亡，亦可激活滑膜细胞分泌金属蛋白酶和趋化因子，单核巨噬细胞浸润，是引起骨关节破坏的主要原因[18]。β2-MG淀粉样纤维激活破骨细胞或使其微环境发生改变，刺激破骨细胞介导的骨质吸收，由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成。

DRA临床表现

腕管综合征(CTS)多为DRA的早期临床表现，主要由β2-MG淀粉样物质沉积于腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小、腕管压力增高，正中神经受压所致。临床表现为患肢桡侧半手指麻木或刺痛，夜间明显，活动后可减轻；病情严重者大鱼际肌萎缩和功能障碍；屈腕试验，神经叩击试验，或指压试验可阳性。普通人群CTS发病率约为5%，透析超过10年的患者发病率约为50%，男性发病率更高。动静脉内瘘侧(非惯用手)腕管综合征发病率高[19]。

囊性骨损害是DRA最常见的临床骨损害，常发生在腕骨、肱骨头、股骨颈、髋臼、胫骨平台等。囊肿数量和大小随透析龄的延长而增加。囊性骨损害为多发性、对称性软骨下溶骨性改变。透析龄超过10年者50%-60%的X线检查可见这种典型的骨病变[20](图2A)。淀粉样骨关节病绝大多数发生于滑膜关节附近，并常累及邻近关节囊和韧带，肩关节是最常见的受累部位。80%DRA患者有肩关节疼痛和僵硬，慢性关节肿胀是DRA的另一重要征象。淀粉样物质沉积较多时可导致三角肌下脂肪垫侧向性移位及肩峰下间隙增宽；严重时甚至可破坏肩胛骨[21]。破坏性脊柱关节病变主要累及颈椎，是DRA的一种致残性并发症，常为多发性发展迅速的椎间隙变窄，伴有邻近椎板受侵蚀致骨质破坏[22]。

β2-MG淀粉样物质不仅沉积在骨关节组织，还可沉积在全身内脏组织，以心脏、胃肠道最常见。透析超过10年的患者，心内膜、心肌或瓣膜可见β2-MG淀粉样物质沉积，极少数病例可表现为心力衰竭[23]。Dulgheru等[24]汇总28例胃肠道β2-MG淀粉样变性病例报道，临床表现多为胃肠道扩张、肠梗阻、肠缺血坏死、消化道出血及穿孔等严重并发症。病理活检或尸检发现β2-MG淀粉样物质主要沉积于胃肠道黏膜下血管和固有肌层，在血管壁呈节段性沉积，可结节状突出到血管腔；而AL或AA淀粉样物质在血管多呈环形沉积。

图2 A：腕关节X片(舟状骨骨囊肿)；B：腕横韧带刚果红染色阳性，偏振光下呈苹果绿双折光

诊断与鉴别诊断

DRA可表现为不同程度的大小关节和骨骼疼痛。组织活检是诊断β2-MG淀粉样变的金标准。特征为受累组织呈刚果红染色阳性，偏振光下呈苹果绿双折光，抗β2-MG抗体染色阳性(图2B)；电镜下可见排列弯曲不规则，直径为8～10 nm淀粉样细纤维。由于早期无症状或症状不典型，组织病理学检查难以作为早期筛查手段。组织学诊断有时难以达到，血清β2-MG水平升高也不具有诊断意义，因此影像学结合病史有助于DRA的诊断。影像学检查常表现为软骨下囊性骨损害和侵蚀性改变，破坏性关节病变和脊柱关节病变以及关节周围软组织肿胀，可出现自发性骨折。非特异性滑膜囊肿胀是β2-MG淀粉样病变最早的影像学改变。神经电生理检查诊断CTS的敏感度和特异度高。肌电图提示大鱼际肌失神经支配；神经传导速度提示正中神经感觉和运动部分潜伏期延长、振幅降低、或传导速度减慢。

DRA需要与其他类型淀粉样变性相鉴别。HD患者血轻链清除受限，高血游离轻链水平影响多形核白细胞趋化功能，但为多克隆游离轻链，血轻链κ/λ比值、免疫固定电泳均正常，组织轻链染色阴性，可排除AL型淀粉样变性。肾性骨病是HD患者关节痛的常见原因，可伴继发性甲状旁腺功能亢进，通常伴有严重纤维性骨炎，累及管状骨的骨干或干骺端，如颌骨、肋骨、髂骨翼，而DRA淀粉样变囊性骨损害主要见于滑膜关节附近。

治疗和预防

通过透析增加β2-MG的清除是治疗和预防DRA的基础。采用高通量血液透析(HFHD)和血液透析滤过(HDF)技术，能增加血β2-MG清除效率，可预防和延缓DRA进展。Lornoy等[25]报道16例HD患者行后稀释HDF治疗10年后，2例出现CTS，4例骨关节X线表现为囊性骨损害。尽管HFHD和HDF可大量清除β2-MG，仍有大量β2-MG在体内蓄积。血β2-MG浓度在HDF后稀释治疗后90min内反弹30%。通过增加透析频率和透析时间提高β2-MG清除效率，强化HD(常见模式为每日血液透析、夜间长时血液透析)可有效清除β2-MG。一项交叉对照研究发现[26]，夜间长时血液透析每周β2-MG清除量明显高于常规HD(585±309vs127±48mg)，在随访9个月后夜间长时血液透析患者血β2-MG从27.2±11.7 mg/dl降至13.7±4.4 mg/dl。目前尚缺乏大样本临床数据证明强化血液透析可以预防DRA。尽管如此，现有透析方式不能完全清除透析患者β2-MG生成量(150～300 mg/d)，强化血液透析亦不能使血β2-MG达到正常范围(1.5～3 mg/L)。

β2-MG特异性免疫吸附可以更好的清除β2-MG。Lixelle是一种直接血液灌流型β2-MG吸附柱，含有多孔的疏水性十六烷基链的共价结合的纤维素颗粒，选择性吸附β2-MG，每1 ml纤维素颗粒可清除约1 mg β2-MG。研究报道，17例DRA患者维持HFHD治疗1年期间，血β2-MG维持在34.5±8.4 mg/L水平，加用Lixelleβ2-MG吸附柱治疗1年后，血β2-MG降至28.8±7.3 mg/L，患者临床症状得到有效控制，日常生活能力明显改善，但治疗费用昂贵[27]。2015年美国FDA已批准Lixelle β2-MG免疫吸附柱用于治疗DRA。

Ronco教授在2017年提出一种扩展毒素清除范围的新透析治疗模式，即延展性透析(expanded hemodialysis，HDx)。HDx是基于中截留量膜(Medium Cut-off，MCO)透析器的透析治疗，可以清除目前传统透析模式不能有效清除的大的中分子毒素。MCO膜孔径较传统高通量膜大，并且膜孔径分布范围窄，可以显著清除中分子毒素(分子量范围15～45 KD)，尤其是β2-MG，而对于分子量>60 KD的大分子蛋白(如白蛋白、凝血因子、免疫球蛋白等)可以有效截留。研究显示，MCO的β2-MG清除效率高于HFHD[28]，与HDF相当，HDx可能是未来预防DRA优选方案。

透析液中低水平的内毒素和内毒素碎片不会引起热源反应，但会导致慢性炎症反应，诱导β2-MG产生增加。使用超纯透析液(细菌水平<0.1 CFU/ml，内毒素水平小于0.03 EU/ml)可以减少β2-MG释放。Baz等[29]研究报道226例使用超纯透析液的维持性血透患者，CTS发病率明显下降。

肾移植是预防DRA的最佳方式，血β2-MG可降至正常范围。Mourad等[30]报道17例DRA患者接受肾移植后，关节疼痛、僵直在术后1周明显缓解；但移植肾功能良好者长期随访期间骨囊肿数量并未减少，而移植肾失功者转回HD后，透析早期即再次出现DRA症状，骨关节病变随病程逐渐进展。肾移植可迅速改善DRA症状，可能与免疫抑制剂治疗有关，但不能逆转骨关节病理改变。

DRA姑息治疗基于改善疾病症状。镇痛药，非甾体类抗炎药和类固醇可用于控制骨关节痛。CTS患者可局部制动，夜间带腕部夹板保护，或应用类固醇+利多卡因封闭治疗缓解症状。具有明显、持久感觉症状和掌部萎缩的CTS患者，应行外科减压术，松解正中神经外膜，切除腕横韧带和增厚的屈肌腱滑膜，解除对正中神经的压迫。内窥镜手术可以减少恢复时间和疼痛[31]。肩胛骨周围炎通常需要关节镜或开放手术治疗。关节破坏严重者行人工关节置换有助于缓解疼痛和恢复活动能力。

小结：虽然DRA的发病机制尚不完全清楚，但是随着透析技术的不断改进，其发病率较前明显下降。DRA治疗仅限于改善疾病症状，暂无药物可以逆转DRA疾病进程，临床预防DRA至关重要。应用超纯透析液、HFHD、HDF和免疫吸附可减少β2-MG生成和沉积。新型HDx可有效清除β2-MG，可能是未来预防DRA优选方案。目前肾移植仍是预防DRA的最佳方式。随着生物医学和机械工程学的发展，我们期待更经济和有效的肾脏替代治疗方式应用于临床，改善DRA预后。