中药黄龙颗粒治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病水肿的临床疗效及对身体成分影响的研究

曾又佳， 徐缘钊， 邓茜， 李芸

（深圳市中医院肾病科，广东深圳 518033）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是严重的糖尿病并发症之一。DN患者长期肾脏代谢功能紊乱，一旦进入Ⅳ期，治疗相当棘手[1]。临床上，Ⅲ～Ⅳ期DN患者常表现为持续的蛋白尿（或持续的微量白蛋白尿），肾小球滤过率进行性下降，并常伴见难以纠正的水肿。临床予以低钠饮食，补充血清白蛋白，控制血糖，或使用髓袢利尿剂/噻嗪类利尿剂，均难以奏效，这与DN患者的血管通透性增大，细胞膜的营养状态恶化密切相关[2]。持续的水肿严重影响患者的生活质量，加速了肾功能减退，并增加了感染的风险。本研究拟通过生物电阻抗（BIA）仪测量相位角评估DN水肿患者的浮肿及细胞膜营养状态。本课题组以往的基础研究[3-4]证实，健脾益肾、活血通络类中药，如黄芪、淫羊藿、三七、地龙等可通过抗炎、抗多种细胞应激、维持细胞和细胞膜的稳态、促进细胞外基质降解等方式减轻DN动物模型的肾脏损伤。本课题组通过长期临床观察发现，应用黄龙颗粒（深圳市中医院的院内复方制剂，由黄芪、黄芩、地龙、三七、淫羊藿等中药提炼而成）治疗DN患者，具有较好的临床疗效，有延缓DN患者的蛋白尿进展、减轻水肿和辅助稳定血糖等作用。但目前尚缺乏系统完整的临床随机对照试验以证实黄龙颗粒治疗DN、改善水肿的临床疗效。本研究通过随机对照研究以探讨中药黄龙颗粒治疗Ⅲ～Ⅳ期DN伴水肿患者的临床疗效，以期实现其向DN靶向性治疗的中药制剂的临床转化，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2016年1月～2017年1月间在深圳市中医院肾病科接受治疗的Ⅲ～Ⅳ期DN伴有水肿，中医主证为气虚血瘀证的45例患者为研究对象。采用随机数字表将患者随机分为治疗组22例和安慰剂组23例。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照2013年版《中国2型糖尿病防治指南》[5]中的相关标准。中医辨证标准：参照《中医内科学》（第4版）[6]，主证为气虚血瘀证，症见浮肿，面色晦暗，身倦乏力，少气懒言，舌淡暗，脉沉涩。

1.3 纳入标准 ①符合上述Ⅲ～Ⅳ期DN的诊断标准，并伴有水肿；②中医主证为气虚血瘀证；③年龄在40～70岁；④入院前1个月内未使用过糖皮质激素类药物；⑤精神意识正常；⑥自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①患有严重的心血管疾病、肝脏疾病的患者；②合并恶性肿瘤的患者；③入院前1个月使用过糖皮质激素类药物的患者；④患有精神性疾病，不能配合和完成试验的患者；⑤不愿意签署知情同意书的患者。

1.5 黄龙颗粒及安慰剂制备 黄龙颗粒及安慰剂共制备两批次，药品由深圳市中医院药学部中药实验室协助生产。（1）黄龙颗粒的制备。处方如下：地龙400 g、黄芪200 g、黄芩400 g、淫羊藿600 g、鬼箭羽600 g、三七200 g。配制工艺：以上中药加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至清膏，将稠膏量与辅料混匀（比例为3∶1）并制成颗粒后干燥、分装即得。（2）安慰剂的制备。以1/10黄龙颗粒原料药量进行制备，具体生产的药物色、味、口感与黄龙颗粒基本接近，达到安慰剂标准。

1.6 治疗方法 所有受试患者于空腹血糖（FBG）及餐后2 h血糖（2hPBG）控制在正常范围，并经历2周的血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）及中药洗脱期后，开始治疗方案。降糖方案按原方案执行，同时，2组患者均给予服用缬沙坦胶囊（商品名：代文；生产厂家：北京诺华制药有限公司；批准文号：国药准字H20040217；规格：80 mg×12粒），每次80 mg，每天1次。在此基础上，治疗组给予黄龙颗粒温开水冲服治疗，每日3次，每次1包；安慰剂组给予安慰剂颗粒温开水冲服治疗，每日3次，每次1包；治疗6个月后回访，揭盲。

1.7 观察指标 （1）记录病史，观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况[7]，其中气虚证包括：乏力，自汗，气短，面色白，懒言，夜尿频多，胖大舌或齿痕舌，手或足肿胀，大便不成形；血瘀证包括：爪甲紫暗，痛有定处，面色晦暗，舌质暗，舌下脉络青紫或迂曲，胸痛，胸闷，肌肤甲错，皮下瘀斑，脉沉涩或脉迟。（2）观察2组患者治疗前后血红蛋白（Hb）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、血白蛋白（ALB）、24 h尿蛋白（24hUPG）和尿蛋白肌酐比（UACR）等相关血尿生化指标的变化情况。（3）应用BIA仪测量2组患者治疗前后身体总水分、身体细胞量和全身相位角的变化情况。

1.8 统计方法 选用Stata 14.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 治疗组22例患者中，男15例，女7例；年龄40～70岁，平均（56.92±13.46）岁；体质量为（68.84±11.63）kg；体质量指数（BMI）为（22.13± 2.24）kg/m2。安慰剂组23例患者中，男17例，女6例；年龄40～70岁，平均（63.13±7.90）岁；体质量为（66.14±3.54）kg；BMI为（22.44 ± 2.10）kg/m2。2组患者的性别、年龄、体质量、BMI等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 表1结果显示：治疗前，2组患者的证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组患者的证候积分较治疗前明显降低（P＜0.05），而安慰剂组无明显降低（P＞0.05），治疗组患者对证候积分的降低作用明显优于安慰剂组，组间差值比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明黄龙颗粒能有效改善DN患者的气虚血瘀证候。

2.3 2组患者治疗前后主要血尿生化指标比较 表2结果显示：治疗前，2组患者的Hb、Cr、24hUPG、UACR水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而BUN、UA、ALB水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明治疗前治疗组的病情有重于安慰剂组的趋势。治疗后，2组患者的Cr、24hUPG、UACR等肾功能指标均较治疗前有一定程度升高，其中安慰剂组与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），而治疗组的升高幅度均未达统计学差异（P＞0.05）；治疗组患者Cr、24hUPG、UACR水平的升高幅度均略低于安慰剂组，组间差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明黄龙颗粒仅能一定程度阻止DN患者肾功能的进一步恶化。

表1 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

表1 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与安慰剂组比较

组别治疗组安慰剂组差值-9.55±6.48②1.35±9.01 N/例22 23治疗前84.75±10.62 86.10±11.80治疗后78.90±11.90①88.45±12.08

表2 2组患者治疗前后主要血尿生化指标比较Table 2 Comparison of the main blood and urine biochemical indexes in the two groups before and after treatment （）

表2 2组患者治疗前后主要血尿生化指标比较Table 2 Comparison of the main blood and urine biochemical indexes in the two groups before and after treatment （）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与安慰剂组比较

组别治疗组安慰剂组UACR 2.16±1.72②2.92±2.45 1.21±2.09②0.98±0.75 3.66±0.79①2.12±2.88 N/例22 22 23 23时间治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值Hb[ρ/（g·L-1）]134.89±19.69②136.80±22.86 3.67±3.21 115.98±11.27 128.67±19.01 13.60±22.81 Cr[c/（μmol·L-1）]162.67±82.50②189.25±67.89 16.25±17.35②101.75±52.08 152.50±102.53①39.50±33.23 BUN[c/（mmol·L-1）]10.98±2.31 10.43±1.38-0.55±1.10 9.53±6.97 10.4±7.78 1.95±2.33 UA[c/（μmol·L-1）]467.94±58.48 488.00±57.08 21.00±13.16 360.00±169.71 368.50±75.66 8.50±94.05 ALB[ρ/（g·L-1）]38.62±3.26 37.05±0.92-1.55±1.78 37.40±7.64 32.10±14.28-5.30±21.92 24hUPG（m/g）2.07±0.99②2.39±1.48 0.52±1.05②1.32±0.62 3.89±2.83①3.12±6.25

2.4 2组患者治疗前后部分BIA指标变化情况比较 表3结果显示：治疗前，2组患者的身体总水分、身体细胞量和全身相位角等BIA指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，安慰剂组患者的各项BIA指标均无明显变化（P＞0.05），而治疗组患者的身体总水分有所减少，全身相位角有所增加，但与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者的身体总水分减少幅度及全身相位角增加幅度均明显高于安慰剂组，组间差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示黄龙颗粒能有效改善细胞营养状况和细胞内外水肿情况。

表3 2组患者治疗前后部分BIA指标变化情况比较Table 3 Comparison of partial bioelectrical impedance indicators in the two groups before and after treatment （）

表3 2组患者治疗前后部分BIA指标变化情况比较Table 3 Comparison of partial bioelectrical impedance indicators in the two groups before and after treatment （）

①P＜0.05，与安慰剂组比较

组别治疗组N/例22 22安慰剂组全身相位角（θ/°）4.98±0.79 5.50±0.50 0.80±0.50①5.01±1.24 4.97±1.87-0.30±0.20 23 23时间治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值身体总水分（V/L）35.21±1.24 34.46±2.92-2.23±2.07①35.24±1.83 35.14±3.87-0.02±1.57身体细胞量（m/kg）28.88±0.89 30.63±0.89-0.20±3.00 28.22±0.12 30.83±2.51 0.14±2.14

3 讨论

生物电阻抗技术（BIA）不仅能评估人体各阶段细胞外水分含量，更能通过相位角评估人体细胞膜的营养状态。相位角与电阻抗呈正比，因此，相位角与细胞或细胞膜的健康状态密切相关。当细胞膜结构完整、营养良好、功能增加时，相位角增加，人种和年龄也可能影响相位角。相反，细胞膜结构损伤时则相位角减少。百分百细胞膜的相位角是90°，而百分百溶质相位角是0°，因此，与身体细胞量呈正相关。由此可见，相位角可反映细胞的结构完整度及生理功能，可用于营养状况的评价指标。在BIA研究中，相位角备受关注，相位角越低，细胞健康程度及细胞膜的功能越差[8]。研究者通过测量多种消耗性疾病患者的相位角发现，相比于其他传统的营养指标，相位角可成为更高的生存预测因子。一般健康人50 Hz的相位角为3°～15°，其中亚洲人的相位角约为（6.55±1.10）°。我们前期预试验监测发现，透析充分的血透患者中，在血清白蛋白水平达标的情况下，30～65岁的DN组血透患者的50 Hz相位角显著低于非DN组血液透析患者。因此，本研究认为，BIA技术测量相位角，可用于评估DN水肿患者的细胞膜营养状况，阐释水肿难治性原因，并预测疾病预后[9]。

与其他原因导致的肾病、肾炎不同，DN的中西医治疗缺乏“特效药”；同时，与普通的肾性水肿不同，DN患者在血清白蛋白浓度较高时即可出现全身性水肿。予以低钠饮食，补充血清白蛋白，控制血糖，或使用髓袢利尿剂/噻嗪类利尿剂等，均难以持续且显著减轻水肿。这与DN患者的血管通透性增大，细胞膜的营养状态恶化密切相关。长期地使用利尿剂还可能导致“肾性失镁”。结合DN水肿形成原因，单纯地提高胶体渗透压或利尿均难以奏效。本课题组以往的基础研究证实，健脾益肾、活血通络类中药，如黄芪、淫羊藿、三七、地龙等可通过抗炎，抗多种细胞应激，维持细胞、细胞膜的稳态，促进细胞外基质降解等方式减轻DN动物模型的肾脏损伤。因此，本课题组结合长期的临床观察，提炼并常规应用黄芪、黄芩、地龙、三七、淫羊藿等药物（院内复方制剂，简称黄龙颗粒）治疗DN患者，取得了较好的疗效。

本研究通过长达半年的临床观察发现，中药黄龙颗粒能显著改善DN患者的气虚血瘀证候，有效改善患者的水肿状况和全身营养状况，稳定患者的蛋白尿，但对DN患者肾功能的改善作用不太明显，仅可一定程度阻止肾功能的进一步恶化。究其原因，考虑与以下几点有关：（1）约2/3患者诉服药过程中有便秘等情况，大便约2日一行；（2）部分患者血压控制欠佳，未能及时调整用药，导致缺血性改变，Cr水平升高；（3）DN患者进入Ⅳ期后，肾功能下降速率显著增加；（4）部分患者糖尿病IV期后合并肾动脉粥样硬化、肾动脉狭窄等，肾脏血流动力学不稳定，服用ARB类药物可导致Cr水平升高。

综上所述，益气活血通络中药黄龙颗粒能显著改善Ⅲ～Ⅳ期DN患者的气虚血瘀证候，明显改善患者水肿状况及细胞营养状况，且能维持蛋白尿的稳定，但对DN患者肾功能改善作用不太明显，有待进一步优化组分，以提高其对肾功能进展的延缓作用。