重组人白细胞介素2联合贞芪扶正胶囊和保妇康栓治疗宫颈上皮内瘤样病变Ⅰ级合并高危型人乳头瘤病毒感染的临床观察▲

蔡 昱 翟建军 冯碧波

(首都医科大学附属北京同仁医院妇产科，北京市 100176，电子邮箱：Caiyu892002@sina.com )

宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraethelial neoplasia,CIN)是宫颈癌前病变，由人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染所引起。目前CIN临床上主要行宫颈电切及激光等治疗，术后创面脱痂、出血、感染、宫颈机能不全等均会影响患者的生育，且治疗后仍有可能持续或重复感染HPV，存在复发的可能。如何安全、有效、可重复的治疗HPV感染阳性的CIN患者，是临床关注的问题之一[1]。肿瘤的发生发展、治疗效果和预后在一定程度上与机体的免疫状态有关，提高机体的免疫机能对肿瘤的发生发展有抑制作用。白细胞介素2是趋化因子家族的一种细胞因子，目前用于肿瘤，尤其是胃肠肿瘤、肺癌以及癌性胸、腹腔积液的治疗[2-4]，其还能促进淋巴细胞生长、增殖、分化，对机体的免疫应答和抗病毒感染等有重要作用。贞芪扶正胶囊主要成分为黄芪、女贞子，具有补气养阴补肾作用，主要用于久病虚损，气阴不足，配合手术、放射线、化学治疗，常用于提高肿瘤患者免疫力的辅助治疗[5]。本研究探讨重组人白细胞介素2(recombinant human intereukin 2,rhIL-2)联合贞芪扶正胶囊和保妇康栓治疗CIN Ⅰ 级合并高危型HPV感染患者的疗效，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2017年12月在我院诊治的759例CIN Ⅰ级合并高危型HPV感染的患者作为研究对象，年龄(36.0±11.9)岁。纳入标准：(1)阴道镜下活检为CIN Ⅰ级合并高危型HPV感染；(2)均为初诊、初发患者，诊断后未接受过治疗。排除标准：(1)有滴虫、霉菌、衣原体感染及细菌性阴道病患者；(2)严重低血压、心肾功能不全、高热、癫痫患者；(3)孕妇、哺乳期的妇女；(4)对生物制剂过敏者；(5)CIN Ⅱ～Ⅲ级患者、宫颈癌患者；(6)不使用避孕工具同房者；(7)不能按时随访者，失访或中途改变其他方案治疗者。按随机数字表法将患者分为对照组375例与观察组384例，两组患者的年龄、宫颈超薄细胞学筛查等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组的年龄及宫颈超薄细胞学筛查阳性率比较

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV检测：采用荧光聚合酶链式反应法检测宫颈组织21种人乳头瘤病毒亚型，人乳头瘤病毒核酸分型检测试剂盒购自江苏硕世生物科技有限公司(批号：20141203)。HPV定量>100 pg/mL为阳性。

1.2.2 阴道镜检查及宫颈活检：阴道镜检查前行血常规、白带化验检查，且术前24 h禁性生活、阴道检查及阴道上药。阴道镜下见异常图像者，在该部位取活检；未见异常图像者，则在3、6、9、12点方向取活检；如果阴道镜不满意者另刮取宫颈管内组织送活检。

1.2.3 药物治疗：对照组患者采用贞芪扶正(甘肃兰药药业有限公司，国药准字：Z62020987)口服以及保妇康栓(海南碧凯药业有限公司，国药准字：Z46020058)阴道上药治疗。贞芪扶正胶囊口服6粒/次， 2次/d，疗程为3个月；保妇康栓每晚阴道上药，1枚/次，连用8 d。观察组患者在对照组的基础上加用注射用rhIL-2(北京四环生物制药有限公司，国药准字：S10970015)治疗：100万单位注射用rhIL-2+ 2 mL灭菌注射用水，皮下注射，1次/d，2周为1个疗程，间隔半月后行下一个疗程，共3疗程。

1.3 观察指标 (1)治疗4个月后复查HPV定量，根据HPV检测结果对两组患者的疗效进行评价。治愈：HPV转为阴性；有效：HPV定量检测值下降2/3；无效：HPV定量检测值无变化或增高。总有效率=(治愈+有效)例数/总例数×100%；宫颈 HPV转阴率=治愈例数/总例数×100%。(2)治疗4个月后复查阴道镜及宫颈活检，评价两组患者宫颈病变治愈率。治愈标准：宫颈活检病理结果为炎症，宫颈超薄细胞学筛查为炎症或正常，HPV达到治愈或有效。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者宫颈 HPV转阴率及HPV治疗总有效率比较 治疗4个月后，对照组宫颈 HPV转阴率及总有效率分别为62.13%(233/375)、71.20%(267/375)，观察组宫颈 HPV转阴率及总有效率分别为77.60%(298/384)、90.10%(346/384)；观察组宫颈 HPV转阴率及总有效率均高于对照组(χ2=21.607，P<0.001；χ2=43.642，P<0.001)。

2.2 两组患者宫颈病变治愈率比较 治疗4个月后，观察组宫颈病变治愈率为85.94%(330/384)，高于对照组的69.60%(261/375)(χ2=29.381,P<0.001)。

3 讨 论

HPV持续感染与宫颈癌前病变密切相关，是宫颈癌发生过程中的必要条件。HPV感染导致一系列分子生物学变化，从而影响细胞周期的调控，导致细胞异常增生，DNA修复机制被破坏，损伤的DNA在感染细胞内异常聚集，最后逐渐引起癌变[6]。CIN病理学诊断分3级,其中70%～80%CIN Ⅱ～Ⅲ级可发展为原位癌，故对所有的CIN Ⅱ～Ⅲ级均应给予积极治疗[7]。近年来有研究发现，合并HPV感染的CIN Ⅰ级患者发展为Ⅱ～Ⅲ级的概率明显高于不伴有HPV感染者[8-9]。因此,中国宫颈病变和阴道镜协作组指南中提出CIN Ⅰ级合并HPV感染患者需进行物理治疗[10]。但是对于年轻和尚未生育的患者，物理治疗后仍不排除病灶残留或复发需再次手术的可能,且物理治疗后由于宫颈瘢痕不利于宫口扩张，增加剖宫产概率。因此，寻找一种安全、有效的保守治疗方法，对于治疗CIN Ⅰ级合并HPV感染患者具有重要意义。本研究应用rhIL-2联合贞芪扶正胶囊和保妇康栓治疗CIN Ⅰ级合并高危型HPV感染患者，结果显示，治疗4个月后，观察组宫颈 HPV转阴率、治疗总有效率及宫颈病变治愈率均高于对照组(均P<0.05)，说明rhIL -2联合贞芪扶正胶囊和保妇康栓治疗CIN Ⅰ级合并高危型HPV感染患者的临床效果优于仅使用贞芪扶正胶囊和保妇康栓治疗者，其原因可能为：(1)rhIL-2是一种淋巴因子，能诱导细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞增值，使其杀伤活性增强，进而清除体内的肿瘤细胞，还可以增加抗体和干扰素的分泌，有抗肿瘤、抗病毒感染、抗细菌感染，以及提高免疫力等作用；(2)rhIL-2是机体免疫应答的核心物质，是一种免疫调节剂[3-4]。虽然本研究中观察组的治疗总有效率略低于本课题组之前研究的rhIL-2与宫颈环形电切术治疗CIN Ⅰ级合并HPV感染患者的治疗总有效率[11]，但是rhIL -2联合贞芪扶正胶囊和保妇康栓治疗避免了宫颈环形电切术的创伤性损伤，以及术后由于宫颈机能不全引发的流产早产，或由于宫颈瘢痕形成导致分娩困难而增加剖宫产机会。

综上所述，rhIL-2联合贞芪扶正胶囊和保妇康栓治疗CIN Ⅰ 级合并高危型HPV感染患者疗效确切，值得临床推广，但其远期疗效和不良反应仍有待进一步研究。