丙种球蛋白联合干扰素治疗手足口病合并病毒性脑炎的疗效及对患儿神经功能因子水平和免疫功能的影响

刘如榄，麦志月，吴鲁

(廉江市妇幼保健院，广东 廉江 524400)

手足口病是常发于幼儿及学龄前儿童的由肠道病毒引起的急性传染病。常由呼吸道、消化道或接触传播。病毒侵入神经系统时可引起病毒性脑膜炎、脑脊髓炎、脑炎等并发症，对儿童神经功能造成极大损害，甚至导致死亡。有研究表明[1-2]，重度手足口病合并病毒性脑炎患儿有代偿性抗炎性状态。本研究应用丙种球蛋白联合干扰素治疗手足口病合并病毒性脑炎，分析其对患儿神经功能及免疫功能的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年12月—2018年11月就诊的80 例手足口病合并病毒性脑炎患儿，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组40 例。对照组中男23 例，女17 例；年龄12～40个月；病程1～5 d；病情中度20 例，重度20 例；观察组中男24 例，女16 例；年龄12～38个月；病程1～6 d；病情中度22 例，重度18 例。两组在年龄、病情严重程度等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究相关事宜均已告知患儿家属，并已签署知情同意书。本研究已经过医学伦理委员会审查，批准进行。

1.2 纳入及排除标准

入选标准：参照《临床神经病学》及《手足口病诊疗指南(2018年版)》[3]诊断为手足口病合并病毒性脑炎；根据患儿临床体征及CT和MRI结果确诊为手足口病合并病毒性脑炎；患者及家属了解研究及治疗内容，并配合研究及随访。排除标准：对本研究所用丙种球蛋白及干扰素药物有过敏史者；有精神障碍者；心脑血管功能异常者；有其他严重内外科疾病者。

1.3 治疗方法

对照组患儿行呼吸机、静脉营养支持，予以抗病毒、降颅内压等常规治疗及护理。观察组患儿在常规支持及治疗的基础上予以丙种免疫球蛋白联合重组人干扰素治疗。用法：静脉滴注免疫球蛋白400 mg·kg-1·d-1，连续5 d。肌肉注射重组人干扰素α-1b，每次2 μg/kg，每日1次，连续3～5 d[4]。

1.4 观察指标

检测两组患儿治疗前后神经功能因子的变化情况，包括S-100β蛋白、神经生长因子(NGF)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、神经元烯醇化酶(NSE)。检测两组患儿治疗前后血清中炎性因子的变化情况，包括白细胞介素-1(IL-1)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、肿瘤细胞坏死因子α(TNF-α)。评价两组患者临床疗效。于治疗前、治疗5 d后抽取入选患儿空腹静脉血4 mL，置于室温30 min，低温离心15 min后取血清于-70 ℃待测。炎性因子及神经功能因子的检测均采用酶联免疫吸附法(ELISA)，按照试剂盒说明书的操作步骤严格进行操作。

1.5 疗效评定标准

疗效评定标准如下。显效：2 d内体温转为正常，3 d内头痛、癫痫症状消失，症状明显好转；有效：3 d内体温转为正常，5 d内头痛、癫痫症状消失，症状好转；无效：4 d后仍发热、头痛、癫痫发作，症状无明显变化或病情加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 两组神经功能因子比较

两组患者治疗前血清中S-100β，NGF，MBP，NSE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后的S-100β，NGF，MBP，NSE均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组患者的S-100β，NGF，MBP，NSE低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

2.2 两组炎性因子比较

两组患者治疗前血清中IL-1，IGF-1，TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后的IL-1、TNF-α均低于治疗前，IGF-1高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组患者的IL-1，TNF-α低于对照组，IGF-1高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表1 两组患者血清中S-100β，NGF，MBP和NSE比较

表2 两组患者血清中IL-1，IGF-1及TNF-α比较

2.3 两组临床疗效比较

观察组总有效率为97.50%，对照组为82.50%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.938，P<0.05)(见表3)。

表3 两组患者临床疗效比较

3 讨 论

患儿感染手足口病后病情有三个阶段[5]。第一阶段为手足口病期，主要症状为手、脚及嘴部的疱疹。早期有发热、呕吐、四肢震颤等症状，易被家长忽视[6-9]。第二阶段为病毒性脑炎期，此时会出现病毒性脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎等神经系统并发症。第三阶段为心肺衰竭期，此时患儿已处于高危期，治疗困难，病死率高。健康人血中丙种球蛋白是一种特异性抗体，可与病毒抗原结合，抑制病毒的增殖发育，起到中和作用[10]。并且可以通过抑制单核细胞的吞噬作用，提高自身抗原的免疫耐受。另外，丙种球蛋白中抗细胞因子抗体可减轻机体的免疫反应。干扰素作为一种广谱抗病毒剂，可增强NK细胞、T淋巴细胞及巨噬细胞的活性，使其发挥免疫应答作用[11-12]。细胞表面受体被干扰素刺激后产生的抗病毒蛋白可使其他细胞免受病毒的感染，发挥抗病毒作用。因此丙种球蛋白联合干扰素可通过免疫途径和抗病毒途径有效治疗手足口病合并病毒性脑炎。

S-100β是脑神经胶质细胞的特异蛋白，脑组织损害后可透过血脑屏障出现在外周血液中。髓鞘碱性蛋白、神经元烯醇化酶是脑组织损伤程度的评价指标。IL-1和TNF-α是两种具有代表性的炎症因子，也可通过透过血脑屏障，引起中枢神经系统的炎症反应[13-14]。有关研究表明[10]，在损伤的神经周围，IGF-1的浓度会增加，可起到创伤修复作用。本研究表明，观察组患者治疗后的S-100β，NGF，MBP，NSE低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明联合治疗可改善患儿神经功能。观察组患者治疗后的IL-1，TNF-α低于对照组，IGF-1高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明丙种球蛋白联合干扰素治疗手足口病合并病毒性脑炎，可有效控制炎症反应。

综上所述，相对于常规疗法，丙种球蛋白联合干扰素有助于降低S-100β，NGF，MBP，NSE等神经因子的水平，可以有效地调节炎症和免疫反应，从而达到治疗手足口病合并病毒性脑膜炎的目的。