自身免疫性胰腺炎继发胰腺癌1例诊治分析

鲁葆春 杨建辉 陈志良 王亚利 童晨豪

患者男，64岁。因“右上腹痛伴尿黄5d”于2016年11月19日入院。入院体检：皮肤巩膜轻度黄染，腹部平软，上腹压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及。实验室检查：血白细胞正常，ALT 180U/L，AST 72.3U/L，TBil 46μmol/L，DBil 33.4μmol/L，血尿淀粉酶正常，免疫指标IgG、IgG4无异常，肿瘤指标正常。超声检查示：胰头部低回声区，主胰管轻度扩张，肝内外胆管扩张，胆囊增大，胆囊壁多发结晶伴囊壁毛糙。上腹部CT检查示：胆囊增大，囊内未见异常回声，胆总管下段狭窄，管壁增厚伴强化，肝内外胆管扩张，胰腺体积肿大，胰头部明显，实质密度尚均匀，增强后未见明显异常强化灶（图1）。上腹部MRI检查示：胰腺呈腊肠样外观，以胰头肿大明显，呈高T2W、高DWI信号，T1WI信号偏低，胰管轻度扩张，胆总管下段未显示，动脉期胰腺渐进性强化，较均匀，胆囊增大，囊壁增厚，胆囊内未见充盈缺损（图2）。磁共振胰胆管成像（MRCP）检查示：肝内胆管扩张，肝总管及胆总管中上段扩张，其内信号未见异常，胆总管下段未见显示，胰头及胰体尾部肿大，以胰头肿大明显，信号较均匀，胰管轻度扩张，边缘毛糙（图3）。胆胰超声内镜（EUS）检查示：弥漫性胰腺肿大，实质回声减低，内部回声均匀，胰管轻度扩张（图4），EUS引导下细针穿刺细胞学检查示：胰腺腺泡细胞上皮巢团。临床拟诊自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP），予以泼尼松龙片 30mg/d，患者腹痛缓解出院，嘱其继续服药，2周门诊复查肝功能正常，激素减量，共服用4周后自行停药，未来院复查。

出院9个月后，患者再次出现腹痛，故于2017年8月22日再次入住本院，入院后查体：皮肤巩膜无黄染，心肺听诊无殊，腹平软，右上腹压痛，无反跳痛，墨菲征阳性。实验室检查：白细胞11.9×109/L，血淀粉酶正常，肝功能、CA19-9正常；腹部B超检查示：胆囊壁增厚，胆囊结石。腹部CT检查示：胆囊增大，囊壁增厚，胰腺形态正常，实质密度均匀，增强后呈均质强化（图5）。临床诊断：胆囊结石伴急性胆囊炎，于2017年8月29日行腹腔镜下胆囊切除术，术中胆道造影提示胆总管下端通畅（图6）。

患者于2018年1月3日复查腹部B超提示：胆胰管扩张（较前明显），胆总管结石。血生化、肿瘤指标正常，无不适症状。1月8日腹部CT检查示：胆囊切除术后，胆总管中下段节段性狭窄，伴胆胰管扩张（图7），胰腺形态正常。再次入院于1月11日行内镜逆行性胰胆管造影术＋内镜胆管取石术＋内镜胆道腹膜金属支架植入，造影提示胆总管上段扩张，中下段狭窄，胰管不规则扩张（图8），术中胰管插管失败，术中胆管刷检示：少量腺上皮细胞，部分细胞呈化生性改变，未见癌细胞。术后顺利出院。

患者于2018年5月20日复查腹部CT检查示：腹膜金属支架已脱出，胆总管下段壁增厚伴狭窄，伴其上胆总管及肝内外胆管及胰管明显扩张，胰腺形态正常（图9）。MRCP检查示胆总管下段狭窄，伴肝内外胆管、胰管扩张较前明显（直径＞5mm）（图10）。生化检查示ALT 158.3U/L，AST 102.3U/L，GGT 1 055.6U/L，TBil 33.8μmol/L，DBil 25.6μmol/L，CA19-9 136.71U/ml。遂收住入院进一步诊治。经本院肝胆胰MDT团队讨论，考虑患者虽无胆胰管恶性肿瘤病理依据，但胆胰管梗阻渐进性加重，CA19-9升高，结合病史特点，不排除胆胰管恶性病变。与患者及家属沟通并同意后，于5月31日在全麻下行腹腔镜下胰十二指肠切除术，胰十二指肠切除标本（图11，插页）肉眼观：切除胰腺头部大小6cm×5.5cm×3.5cm，剖面见胆总管扩张，内径2.0cm，黏膜光滑，下端局部僵硬，质偏硬，胰管扩张，黏膜粗糙，胰腺实质组织质偏硬，第8、13组淋巴结肿大，大小约3.0cm×2.5cm，剖面呈多结节融合状。术后病理检查示：胰管起始部中低分化腺癌（图12a，插页），可见神经侵犯，各组淋巴结均未见癌转移，胆管上切缘、胰腺切缘均未见癌累及；胰腺组织炎症细胞浸润，以小淋巴细胞为主，散在少许浆细胞，间质纤维化（图12b，插页）。免疫组化检查示：胰管肿瘤处CA19-9、CK7、CK19及上皮膜抗原（EMA）表达阳性。术后恢复顺利，于6月8日出院。术后1个月起在本院行吉西他滨针D1、D8方案单药化疗，目前已完成4个疗程，随诊查肝功能、CA19-9均正常。

讨论 Kamisawa等[1]认为AIP不仅仅是一种胰腺炎，还是一种系统性疾病的胰腺损伤，主要表现为胰腺炎、硬化性胆管炎、腹膜后纤维化等。AIP最早由日本学者Yoshida等[2]于1995年正式提出并命名，2008年日本和韩国共同提出了AIP的亚洲诊断标准[3]，国际胰腺病会议提出了关于AIP国际共识（International Consensus Diagnostic Criteria,ICDC）[4]等。虽然 AIP 诊断标准不尽相同，但主要的诊断原则是：（1）影像学表现；（2）血清学表现；（3）组织学结果；（4）激素治疗效果。ICDC首次根据组织病理学检查结果将AIP分为2种亚型，其中Ⅰ型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，即IgG4相关AIP，血清IgG4水平升高为特征性表现，合并胰腺外器官受累[5]，亚洲国家占96%，欧美国家占80%[6]；Ⅱ型为粒细胞上皮浸润性胰腺炎或特发性导管中心性慢性胰腺炎，无IgG4相关性，往往不伴血清IgG4水平的升高，常常不伴胰腺外器官受累，以欧美国家报道为主[7]。AIP从形态上分为弥漫型和局灶型[8]，弥漫型最常见，胰腺呈弥漫性肿胀、增粗，为典型的“腊肠样”改变；局灶型表现为局灶性肿块，以胰头部常见，病灶边界多清晰。无论弥漫型和局灶型，胰腺实质病变影像学均表现为等密度或低密度，延迟期呈轻中度逐渐强化，延迟强化是AIP的一个特征性表现[9]。但病理组织学检查是AIP确诊的“金标准”，EUS引导下胰腺穿刺（EUS-FNA）目前是取得胰腺病理学创伤最小的方法[10]。

图1 第1次入院增强CT所见

图2 第1次入院增强MRI所见

图3 第1次入院MRCP所见

图4 第1次入院超声内镜所见

图5 第2次入院增强CT所见（a：胰腺头部密度均匀；b：胰腺体尾密度均匀）

图6 LC术中造影所见

图7 第3次入院增强CT所见

图8 ERCP造影所见

图9 第4次入院增强CT所见

图10 第4次入院MRCP所见

由于AIP和胰腺癌均无典型临床表现，而无痛性黄疸却是两种疾病常见的临床表现，因此两种疾病非常容易发生误诊。AIP误诊为胰腺癌将被采取不必要的手术[11]，且手术创伤大、并发症多并严重；若胰腺癌误诊为AIP，将延误治疗，影响预后，后果更为严重。但本例患者诊治焦点是：胰腺癌是发病早期同时存在还是后期出现。分析本例患者起病的几个特点：（1）影像学CT、MRI特征：胰腺弥漫性增大呈腊肠样改变，胰管近端狭窄，远端胰管轻度扩张，胆管下段狭窄；（2）血清学IgG水平正常，肿瘤指标正常；（3）EUS-FNA排除恶性肿瘤；（4）激素治疗后有显著的临床和影像学改善。参照ICDC诊断标准，该患者AIP诊断是成立的，起病早期无胰腺癌诊断依据，考虑该例患者发病早期未合并胰腺癌且未发生误诊误治，但该例患者诊断Ⅰ型还是Ⅱ型较难。Nakano等[12]报道了1例IgG4正常的患者，但经病理组织学检查确诊为Ⅰ型AIP，故Ⅰ型AIP也并不都合并IgG4升高。88%AIP患者发病期间均合并硬化性胆管炎，因此胆管结石、胆管炎等是AIP常见的并发症，本例患者后期出现胆囊结石、胆管结石考虑与胆管狭窄有关，但在胆囊结石和胆管结石治疗期间肿瘤指标和影像学资料均无胰腺癌诊断依据。

本例患者在AIP治疗后18个月复查CT、MRCP发现胆胰管扩张越来越明显（直径＞5mm），且为全程扩张，同时发现CA19-9升高。结合AIP和胰腺癌影像学和血清学特点：（1）AIP的胰管可出现弥漫性或节段性不规则狭窄，影像学检查常提示胰管消失或局部轻度扩张，内径不超过5mm[13]；胰腺恶性肿瘤压迫胰管常引起远端胰管全程扩张，且内径无限制，严重时可＞10mm；（2）AIP 的血清 CA19-9一般正常或轻度升高，而胰腺恶性肿瘤的血清CA19-9是持续升高且为高滴度。结合这两个特点分析发现：（1）胰管在发病早期及后期复查中均未见扩张，糖皮质激素治疗后18个月复查发现胰管全程扩张，且＞5mm；（2）血清 CA19-9在诊治过程中均未见升高，但在治疗后18个月复查发现血清CA19-9升高。因此本研究团队考虑该例患者并非是AIP复发，而是胰腺发生恶变。术后病理明确为胰管起始部中低分化腺癌，符合术前诊断，同时胰管起始部肿瘤较小，考虑后期出现恶变。AIP的总体预后较好，远期并发症少见，但癌变是最主要的远期并发症，多个中心研究报道AIP癌变率达0.0%～4.8%[14]，其机制可能是长期的慢性炎症激发了K-ras基因突变，导管上皮发生内瘤样变，进而发生癌变。因此AIP治疗及随诊中，若影像学发现胰管扩张越来越明显，且＞5mm，血清CA19-9持续升高，诊断不要拘泥于AIP复发考虑，需警惕胰腺恶变发生可能。

图11 手术大体标本所见

图12 术后病理HE染色结果（a：标本病理所见胰管起始段腺癌；b：标本病理所见胰腺组织炎细胞浸润，间质纤维化）