激素和（或）免疫抑制剂致免疫功能受损合并奴卡菌病8例

朱勤 金钦阳 郑素洁 俞东容 杨洪涛

奴卡菌病是由努卡菌感染后引起的局部或全身化脓性疾病。免疫功能正常者感染后的临床表现往往较为局限，多数患者单用磺胺类药物即可治愈。但是免疫减弱宿主感染努卡菌的风险及治疗难度则会大大增加。本文对激素和（或）免疫抑制剂致免疫功能受损合并奴卡菌病的临床特点作一分析，以期为同行提供参考，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般情况 2012年7月至2019年6月收治因激素和（或）免疫抑制剂致免疫功能受损合并奴卡菌病患者8例，其中杭州市中医院4例，浙江省人民医院4例；男 7例（87.5%），女 1例（12.5%）；年龄 65（62，68）岁；职业为农民6例（75.0%）；既往未确诊过奴卡菌病。合并类固醇性糖尿病4例，合并肾病综合征5例，合并抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎2例，合并矽肺1例。所有患者因基础疾病需要长期使用激素和（或）免疫抑制剂，其中单用糖皮质激素治疗2例，激素联合免疫抑制剂治疗6例；激素疗程为14.5（3.5，35.0）个月，入院时激素用量（统一换算成甲基泼尼松龙）为（40.0±20.1）mg/d。全身出现1个及以上部位的化脓感染；体液和（或）活检组织病原学培养检出奴卡菌，见表1。

1．2 临床表现 3例患者为播散性奴卡菌感染，感染部位≥2个（例1为皮肤及皮下软组织、肺、脑；例4为皮肤及皮下软组织、肺、心包；例5为皮肤及皮下软组织、肺、脑、肝）。6例皮下软组织感染者表现为局部或全身多发软组织包块伴疼痛，其中例3患者皮下脓肿抽吸液为粉红色泥沙样。4例肺部感染者均有咳嗽、咳痰症状。1例颅内感染者表现为反应迟钝（例3），另1例表现为头痛（例5）。1例心包感染者出现胸闷。1例肝脏脓肿者表现为上腹部隐痛。1例腮腺脓肿者表现为右侧腮腺肿痛，开口不能。6例患者出现发热，热型为稽留热，以中高热为主，病程中最高体温为（38.5±1.1）℃。

1．3 实验室检查 血白细胞计数升高7例，中性粒细胞百分比升高8例，超敏C反应蛋白水平升高7例，降钙素原升高3例，血沉增快6例，淋巴细胞百分比降低8例，CD4+比例（CD4+细胞数/总淋巴细胞数）降低2例，免疫球蛋白G降低4例，血清白蛋白＜30g/L 8例。血红蛋白水平为（104.1±22.1）g/L，有6例患者存在轻中度贫血；血肌酐水平为 76.2（67.0，105.0）μmol/L，有2例患者存在肾功能异常，见表2。

表1 8例患者人口学特征、基础疾病及治疗史

1.4 影像学检查 6例皮下软组织感染者超声检查提示多发混合和（或）囊性包块。4例肺部感染者胸部CT检查提示片状和（或）团块高密度影，或空洞形成。2例颅内感染者头颅MRI检查提示多发占位。1例腮腺感染者超声检查提示病灶侧腮腺内无回声包块。1例心包感染者胸部CT检查提示大量心包积液。1例肝脏感染者腹部CT检查提示左肝内一液性密度团块影，增强后肿块壁明显强化，中心成分无强化。

1.5 诊断 皮肤脓液（5份）、心包引流液（1份）、肝脓肿引流液（1份）、腮腺脓液（1份）培养均为阳性，阳性率为100.0%；痰培养阳性率为50.0%（2/4）；血培养阳性率为28.6%（2/7）。菌属鉴定3例：星形奴卡菌2例，巴西奴卡菌1例。

1.6 治疗及预后 6例患者初始治疗时予复方磺胺甲恶唑：单药1例，联合其他抗生素5例；未使用复方磺胺甲恶唑2例：莫西沙星1例，哌拉西林他唑巴坦钠+克林霉素1例。8例患者明确诊断奴卡菌感染后均下调激素剂量，6例停用免疫抑制剂。所有患者治疗有效，缓解率为100.0%，见表3。出现磺胺类药物相关不良反应2例，其中例3出现皮疹、肝功能异常，例6出现肾功能下降。随访1年，无一例因奴卡菌感染失控而死亡。

2 讨论

奴卡菌属革兰染色阳性需氧放线菌科，最常见的致病菌种为星形奴卡菌、巴西奴卡菌[1]，主要通过呼吸道、消化道、皮肤黏膜等方式入侵。奴卡菌病以成年男性、农民多见，免疫功能低下者的感染风险明显增加，如移植、HIV感染、恶性肿瘤、糖尿病、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗等[2]。本文8例患者感染奴卡菌时激素使用剂量为（40.0±20.1）mg/d，中位疗程 14.5个月，与国内文献报道结果相似[3]。当激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗时，患者发生奴卡菌感染的风险可能增加[4]。本研究发现，除激素联合他克莫司外，联合环磷酰胺、雷公藤多苷等其他免疫抑制剂，患者感染奴卡菌的风险亦会增加。本文8例患者淋巴细胞百分比均下降，2例患者CD4+比例下降，4例患者血IgG明显下降。可见，免疫受限宿主需同时监测细胞免疫和体液免疫指标。

表2 8例患者奴卡菌感染后最高体温及实验室检查结果

表3 8例患者诊断、治疗及预后

免疫正常宿主感染奴卡菌多表现为局限性皮肤感染，单用磺胺类药物可较快控制病情；但是对于免疫缺陷宿主，易出现播散。该菌最常见的感染部位为肺、中枢神经系统和皮肤[5]。本研究结果显示，易感染部位为皮肤软组织、肺、脑、肝、腮腺、心包，其中3例为播散性奴卡菌感染。当临床发现多部位化脓性病变时，需高度警惕该病。由于奴卡菌对中枢神经系统有感染倾向性，故涉及肺部奴卡菌感染和免疫功能低下罹患奴卡菌病的患者，即使中枢神经系统症状不典型，也应开展脑部影像学检查。此外，脾、肝、肾上腺、胰腺等部位感染奴卡菌的患者，其症状往往较为隐匿。本文多数患者血白细胞计数、中性粒细胞百分比、超敏C反应蛋白升高，血沉增快；这与其他细菌性感染无异。有文献报道免疫缺陷宿主即使发生重症奴卡菌感染，其降钙素原水平也不升高，故认为降钙素原在免疫功能缺陷宿主中鉴别细菌感染和其他病原体感染有一定的局限性[6]。本研究有一半的患者降钙素原水平有所升高，但出现全身播散性奴卡菌病导致脓毒症时，升高幅度并不显著。提示免疫缺陷宿主感染细菌后，需考虑宿主免疫功能方面的特殊性，不能单纯根据降钙素原水平来判断全身感染程度。此外，奴卡菌病的临床表现多样，免疫功能低下宿主可能同时合并多种病原体感染。本文就有4例患者合并其他感染，包括真菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。

为快速明确诊断，直接涂片检查极为重要。若镜下表现为丝状或珠状、有分支的革兰阳性杆菌，弱抗酸染色阳性（与结核杆菌鉴别），可推定为奴卡菌。奴卡菌生长缓慢，需要5～21d或更长时间才能形成肉眼可见的菌落[7]。若怀疑该病，需要延长细菌培养时间。从本文来看，皮肤脓液、心包引流液、肝脓肿引流液、腮腺脓液的阳性检出率较高；而发热时抽取血培养的阳性检出率较低。新的检测手段，如16S rRNA为基础的聚合酶链式反应检测可快速、准确地筛查奴卡菌并进行菌属鉴定[8]。临床上质谱法鉴定奴卡菌属的应用也越来越多[9]。

目前对奴卡菌病的治疗，首选磺胺类药物；但近年来其耐药率也有所上升[10]。对于磺胺类耐药或严重感染的患者，则需联合用药，其他选择如阿米卡星、亚胺培南、利奈唑胺、第三代头孢类药物、米诺环素等[11]。由于奴卡菌感染具有复发性，推荐长疗程方案。对于免疫功能受损（单纯皮肤感染除外）及中枢神经系统受累者，建议治疗时间至少1年[12]；同时需要密切监测药物不良反应。本文初始方案以磺胺类药物为基础，再根据播散部位、病情轻重情况联合用药。有文献报道系统性奴卡菌病的死亡率为20%～63%，而合并中枢神经系统感染者死亡率高达80%[13]。但本文无一例因奴卡菌感染失控而死亡，这与早期诊断及合理、足疗程治疗密不可分。有学者提出阿米卡星耐药率低、敏感性高、价格便宜，可替代磺胺类药物成为奴卡菌病治疗的首选[14]；但本文未使用阿米卡星，是出于对患者肾功能保护的考虑。本研究例1患者予低剂量磺胺类药物治疗后仍发生突破性感染，遂加大磺胺类药物剂量并联合用药，预后良好。当遇到药物治疗无效时，则需要外科干预。本文例3皮下软组织巨大脓肿患者予抽吸、例4心包积液及例5肝脓肿患者予穿刺引流后，病情均得缓解。对于伴有基础疾病而需要使用激素和（或）免疫抑制剂的奴卡菌病患者，除了给予积极的抗感染治疗外，原发病的合理治疗也不容忽视，可适当调整激素和（或）免疫抑制剂的剂量、加强支持治疗等。

综上所述，激素和（或）免疫抑制剂致免疫功能受损患者易出现奴卡菌病，治疗前需明确有无合并其他病原体感染，给予足疗程的抗感染治疗同时，合理调整基础疾病的治疗方案。