安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌对患者VEGF水平及生存期的影响

皇甫娟 李文永 张慧辉

非小细胞肺癌的发病率较高，占肺癌的70%～80%。大部分非小细胞肺癌在发现时已经进入晚期，错过最佳手术时机，只能进行化疗，改善生存质量，延缓病情的发展[1-2]。安罗替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)等[3]。安罗替尼能够有效抑制血管形成相关的激酶以及与细胞增殖等相关的激酶，比如VEGFR1/2/3、Ret、c-Kit等[4]。为探究安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌VEGF水平及生存期的影响，特选取70例患者进行研究，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取我院70例晚期非小细胞肺癌患者，2017年12月到2019年5月。纳入标准：所有患者经过确诊，符合病理学和影像学标准，具有测量病灶，确诊为晚期非小细胞肺癌患者；接受过至少2种系统性化疗方案的三线和三线以上，或者无法耐受治疗的患者；患者进行基因型检测，间变性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生长因子受体(EGFR)检测结果可以为阳性，并且接受过相关靶向药物的治疗，出现耐药，或者检测结果为阴性；预计患者的生存期超过3个月；所有患者明确研究目的，签署知情同意书。排除标准：小细胞肺癌患者，或者小细胞肺癌和非小细胞肺癌混合患者；肺栓塞和深静脉血栓患者；既往使用过安罗替尼胶囊的患者；经过ALK、EGFR突变检测，结果为阳性，没有使用相关靶向药物治疗；有其他肿瘤疾病；4周内参加过其他抗肿瘤临床试验；伴有咯血且每日超过50 ml，或者有空腔、中央型肺鳞癌患者；有精神疾病或者认知障碍患者；不配合治疗患者。将70例患者随机分成2组，每组35例。观察组中有男性20例，女性15例，年龄57～78岁，平均年龄(66.7±5.3)岁。对照组中有男性21例，女性14例，年龄56～79岁，平均年龄(66.3±5.7)岁。本次研究获得医院伦理委员会批准。2组患者的性别、年龄等一般资料没有显著差异(P>0.05)。

1.2 方法

对照组患者采用含铂两药化疗方案，每日1次，每次12 mg，连续用药2周，停1周，每6周进行疗效评估。观察组使用安罗替尼胶囊，每日1次，每次12 mg，连续用药2周，停1周，每4周进行疗效评估。

1.3 观察指标

观察患者的治疗效果，根据标准，分为进展(PD)、稳定(SD)、部分缓解(PR)、完全缓解(CR)，疾病控制率(DCR)=稳定+部分缓解+完全缓解，治疗有效率(RR)=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。观察比较2组患者治疗前后的血管内皮生长因子(VEGF)。比较患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，以及不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者治疗效果比较

观察组患者的治疗总有效率为51.43%，对照组为31.43%，2组差异具有统计学意义(χ2=6.573，P=0.001)，如表1。

表1 2组患者治疗效果比较(例，%)

2.2 2组患者的VEGF水平比较

2组患者治疗前VEGF水平无明显差异(P>0.05)；治疗后观察组患者的VEGF水平明显低于对照组，2组数据差异具有统计学意义(P<0.05)，如表2。

表2 2组患者的VEGF水平比较

2.3 2组患者的无进展生存期和总生存期比较

观察组患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)明显长于对照组，2组数据存在明显差异(P<0.05)，如表3。

表3 2组患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)比较月)

2.4 2组患者不良反应情况比较

观察组患者的不良反应发生率，包括咯血、咳嗽、呼吸困难、视力模糊、肺感染，与对照组相比，差异无统计学意义(P<0.05)，如表4。

表4 2组患者不良反应情况比较(例，%)

3 讨论

我国肺癌的发病率和死亡率均占恶性肿瘤首位，并且大部分为非小细胞肺癌。医学技术的发展为疾病的治疗提供了更多的方法，非小细胞肺癌的治疗方式也不断增多，尤其是应用靶向药物[5]。标准的一线治疗的方案主要是以铂类为基础的双药方案，治疗效果达到一定的水平，同时由于存在不良反应和毒性，限制了在临床中的应用。在对肺癌的治疗研究中，针对不同靶点的分子靶向药物受到关注，分子靶向治疗有利于延长患者的生存期，有效改善患者的预后。分子靶向治疗是非小细胞肺癌治疗的重要方式[6]。国内外并没有标准的治疗方案，针对靶向治疗(EGFR/ALK)耐药，或者化疗失败的三线和三线以上患者，临床治疗效果不理想。近年来对于ROS1、ALK阳性患者、EGFR突变阳性患者，进行分子靶向治疗，可以有效提高预后。本研究结果显示，使用安罗替尼的患者治疗总有效率比使用多西他赛或培美曲塞加顺铂的患者高，提示使用安罗替尼能够提高晚期非小细胞肺癌的治疗效果。但基因突变阴性患者，仍需要进一步探索治疗方式。此外，在肺癌治疗中，需要突破的一个重要问题，是基因突变阳性患者存在的靶向药耐药问题。靶向药物的研究受到广泛关注。

肿瘤细胞的分化、增殖、迁移，与蛋白酪氨酸激酶(PTK)信号通路有密切关系。蛋白酪氨酸激酶(PTK)信号通路对酪氨酸激酶通路进行阻断，或者干扰，从而对肿瘤细胞的生长产生作用[7]。安罗替尼是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，可以强效抑制与肿瘤细胞增殖相关的激酶，比如Ret、PDGFRα/β、c-Kit等的活性，抑制血管形成相关激酶，比如 FGFR1/2/3、VEGFR1/2/3[8]。安罗替尼对上述靶点产生作用，半抑制浓度比较低，安全性更高，因此每2周停1周进行给药，达到良好的耐受性。安罗替尼在作用机制上有明显的优势，能够抑制肿瘤生长，抗肿瘤血管生成[9]，并且采用口服的方式，更加便捷。本研究结果提示：使用安罗替尼能够有效降低晚期非小细胞肺癌患者的VEGF水平，延长无进展生存期。安罗替尼的Ⅲ期研究显示，使用安罗替尼可以有效提高非小细胞肺癌患者的PFS和OS，存在的不良反应通过调整剂量，可以有效控制[10]。本研究结果提示安罗替尼用于非小细胞肺癌患者治疗中无明显毒副作用，安全性好。

综上所述，安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌，能够有效控制疾病，降低血清VEGF水平，并不增加不良反应的发生。