特发性1型糖尿病合并重度高脂血症1例及病因探析

张晓昱，高丽君，宋亚一，赵泉霖*

（1.山东中医药大学，山东 济南；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南）

1 病例分享

女，21岁，体重偏轻，平素嗜饮各类饮料，喜食水果及甜食，无肥胖史，既往否认糖尿病、无自身免疫病等病史，否认家族史。2019年1月2日早晨8点舍友发现患者昏迷，120送入山东省中医院急诊。查体：T 36℃，P 100次/分，R 18次/分，BP 127/88mmHg，双侧瞳孔等大等圆，对光反射右侧迟钝，左侧灵敏，张口叹气样呼吸，多次抽血化验可见严重乳糜血（见图1）。

急诊急查相关结果 血气分析：pH 6.893，PCO2 17.2mmHg，PO2 221.4mmHg，K+ 3.2mmol/L，GLU＞30mmol/L，BB 19.3mmol/L，门诊生化：ALT 300U/L，AST 200U/L，TP 59g/L，PALB 1823mg/L，ALP 101U/L，GLU 22.90mmol/L，UREA 7.6mmol/L，Cr 27umol/L，TG 161.5mmol/L，CHOL 16.91mmol/L，HDL-C 0.29mmol/L，LDL-C 13.51mmol/L，心肌酶+淀粉酶：CKMB 40U/L，AMY 18U/L，PCT 1.63ng/mL，血常 规：WBC 21.13×109/L，RBC 3.56×1012/L，HGB 194g/L，PLT 411×109/L，凝血四项：APTT 47.8sec。入院后完善相关检查结果见下：甲功七项：FT3 0.86pmol/L，FT4 6.63pmol/L。电 解 质：K+ 2.49mmol/L，Na+ 123mmol/L，Cl- 98mmol/L，Ca2+4.02mmol/L，CO2Cp 10.3mmol/L，AG 17mmol/L，感染系列：HBsAb 82.452mIU/mL，尿常规：细菌 182.16p/uL，葡萄糖 ++++，酮体 ++，潜血 ++，pH 5.0，尿蛋白 （+），HbA1c 10.7%，PCT 11.72ng/mL，免疫球蛋白测定：IgA 6.64g/L，IgM 7.79g/L，空腹胰岛素：2.51μU/mL，糖尿病自身抗体谱：（-），呼吸道八项：（-），ANA谱：（-）。血培养+药敏：连续5天无细菌生长。胸部、颅脑、全腹CT示：1.脑内CT平扫未见明显异常，建议必要时MRI检查，2.考虑间质性肺水肿、双侧胸腔积液，双肺少许炎症，建议治疗后复查，3。胰腺萎缩，双肾体积增大，请结合临床及病史，4.少量盆腔积液。

接诊后立即给予纠酸及大量补液，胰岛素微泵泵入等纠正糖尿病酮症酸中毒，行血浆置换术纠正高脂血症，同时也积极采取抗感染，纠正电解质紊乱，活血抗凝，纠正贫血，给予胰岛素、氯化钾、正肾素持续泵入维持生命体征等治疗方案，而后病情平稳，停用胰岛素泵，改用“三短一长”胰岛素强化方案。

半月后，因患者血糖、血脂控制平稳，神志清，诸症好转后出院。因医院医疗条件局限，为明确病因，嘱其出院后择期进行基因型检测。出院时检查结果见下：尿常规：细菌 687.72p/uL，葡萄糖 +++，白细胞酯酶 ++，潜血 +，尿蛋白 （-），血常规：WBC 5.54×109/L，N% 67.8%，HGB 96g/L，PLT 382×109/L，凝 血 四项：APTT 47.8sec，CRP＜3.12mg/L，血生化：K+ 4.28mmol/L，Na+137mmol/L，Cl- 100mmol/L，Ca2+ 2.52mmol/L，ALT 5U/L，AST 11U/L，ALB 41.5g/L，GLB 26.8g/L，A/G 1.5，UARE 9.23mmol/L，Cr 71umol/L，GLU 7.58mmol/L，TG 3.82mmol/L，CHOL 8.27mmol/L，HDL-C 0.97mmol/L，LDL-C 4.97mmol/L，AMY 60U/L，大便常规（-）。

2019年9月，电话回访患者家属，述其已休学1年，且未进行基因检测明确病因，其他具体病情家属不愿告知。

图1 icu抽血血样

2 讨论

回顾该病历，患者平素嗜饮各类饮料，喜食水果，发病时年龄较小，以明显的糖尿病酮症酸中毒症状急性起病，血糖血脂紊乱，糖尿病自身抗体谱（包括胰岛细胞抗体ICA，谷氨酸脱羧酶抗体GAD-Ab，蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体IA-2A，胰岛素自身抗体IAA，锌转运蛋白8抗体ZnT8-Ab等）均为阴性。因此病发病急骤，又无家族史、糖尿病史以及肥胖史，考虑可能为基因方面问题，但因其未进行基因检测，故此患者病因存疑，但因其发病特点明显有别于正常意义的1型糖尿病，根据糖尿病分型标准，可将其归入特殊类型的1型糖尿病。

1型糖尿病是多基因遗传疾病，HLA-DQ基因与其发病机理关系密切。李玉钟等[6]证实1型糖尿病与HLA-DR-DQ的连锁不平衡有关，免疫介导型的1型糖尿病中成人发病的缓慢进展型1型糖尿病（Slowly Progressive IDDM,SPIDDM）和速发型1型糖尿 病（Fast Progressive IDDM，FPIDDM）有HLA-DQA1*0301-DQB1*0201和DQA1*0501-DQB1*0201这两个共同的易感性连锁基因，也有不同的易感性连锁基因，其中SPIDDM的易感性与HLA-DQA1*0301-DQB1*0301和DQA1*0301-DQB1*0602连锁基因有关，FPIDDM的易感性与HLA-DQA1*0301-DQB1*0301和DQA1*0301-DQB1*0303连锁基因有关，且DRB1*0301-DQA1*0301-DQB1*0201连锁基因为FPIDDM高度易感基因，这可能跟基因的累加效应有关。

王姮等[7]证实IDDM易感性与DQA10301、DQB10201及DQB10302三个等位基因高度相关，DQB10601等位基因可能是防止IDDM发生的保护性基因。其中DQB10601-DQ β57-Asp（HLA-DQ β链57位是天门冬氨酸）在正常对照组中出现频率明显高于IDDM组病人，说明这一等位基因在正常人中普遍存在且具有保护作用，IDDM病人中DQA10301-DQɑ52-Arg（HLA-DQ ɑ链52位氨基酸是精氨酸）与DQB10201-DQB10302-DQ β57-non-Arg（HLA-DQ β链57位氨基酸不是天门冬氨酸）出现频率均高于正常对照组，说明与IDDM易感性有关。王姮教授将此项研究结果与美国IDDM病人的研究对比发现，白人中non-Asp纯合子对于IDDM易感性的作用显著高于华人，提出华人IDDM的易感性可能与其他等位基因有关，是多个等位基因复合作用，但本组研究结果与美国宾夕伐尼亚研究结果有些许不同，提示关于IDDM易感性方面存在种族差异。

孙荣等[8]针对上海地区汉族人群的研究发现，与IDDM易感性相关性较大的是DQA1*0301和DQA1*0501，而增强对IDDM的抵抗性的是DQA1*0103和DQA1*0201。并且通过与Khalil等对法国白人与北印度旁遮普人的IDDM DQA1位点等位基因正负关联相对危险比的分布的对比发现，三个种族人群IDDM均与编码保护性DQ ɑ链的DQA1等位基因（DQA1位点0101，0102，0103和0201等位基因编码的DQ ɑ链52位均为非精氨酸）负关联，而均与编码易感性DQɑ链的DQA1等位基因（DQA1位点0301，0401，0501，0601等位基因编码的DQ ɑ链52位均为精氨酸）正关联，提示黄、白种人IDDM有相同的DQA1位点正负关联格局。张冬梅等[9]对于病因未明，以自发酮症起病的糖尿病患者，且缺乏自身免疫参与的证据的分型较为困难的糖尿病人时，提到了1型糖尿病的亚型——特发性1型糖尿病（即1b型糖尿病）。

特发性T1DM是1997年美国糖尿病协会 (ADA) 和1999年WHO糖尿病专家委员会提出。[10]该病主要特点是病因未明，且常见糖尿病自身抗体呈阴性，是与自身免疫性T1DM最重要的鉴别要点。目前对于该病的诊断标准争议较大，依据周智广等临床研究结果，并结合WHO分型建议，初步提出特发性1型糖尿病的诊断依据：（1）以自发糖尿病酮症或酮症酸中毒急性起病；（2）无胰岛自身免疫的证据；（3）排除已知病因的糖尿病及妊娠糖尿病。具备以上三点可确诊。[11,12]根据该患者病例特点，可将其归入特发性T1DM范畴。

同时，该病患者病初即合并严重高脂血症，抽血检查时血液几乎完全呈油脂状，化验结果示血脂水平较高，其中TG 161.5mmol/L，CHOL 16.91mmol/L，HDL-C 0.29mmol/L，LDL-C 13.51mmol/L，总胆固醇最高甚至达40mmol/L左右。虽然有研究[13,14]表明DKA患者存在明显的血脂代谢紊乱，且以甘油三酯水平升高为主。但该患者甘油三酯水平最高甚至达正常高值的160倍，总胆固醇水平最高达正常高值的7倍，无法用糖尿病所致脂代谢紊乱机制所解释。根据该患者不良生活习惯及饮食习惯史，该患者平素嗜饮各类不明饮料，考虑里面添加剂及化学制品可能是引起该病的原因之一。另外，遗传因素也可能是病因之一，该病患否认家族史，其父母均无血糖或血脂升高病史，考虑可能为基因突变等方面的问题。LPL为脂蛋白代谢酶的一种, 调节LPL指标的基因, 位于第8染色体P22区[15]。该基因突变缺陷, 易诱发家族性高乳糜微粒血症。最终导致机体TG及HDL-C指标升高, 诱发I型高脂血症。根据李巧莲等[16]研究可知血脂异常患者LPL rs326位点CC基因型患者占比为5.26%、TT基因型患者占比为60.53%。与健康人群相比, 差异显著(P＜0.05)。

特发性1型糖尿病是1型糖尿病的亚型，其病因未明，发病急骤，且无自身免疫参与证据，对于诊断为特发性T1DM的患者，综合各种文献，可建议检测HLA-DQ基因型，然而此病例合并严重高脂血症，可根据文献提示，可检测LPL rs326位点基因型，以求明确病因。但该病发病机制现仍不甚明确，诊断标准争议较大，仍需进一步探索研究，为临床治疗提供新思路。