肾小球滤过率计算公式研究进展：从Cockcroft-Gault公式到FAS公式

付帅 李晓宁

430071 武汉，武汉大学中南医院肾内科

2012年KDIGO指南根据肾小球滤过率(glomerular flitration rate，GFR)将CKD分为5期，并根据白蛋白尿分级进行了危险分层，制定了各期相应的防治目标和措施。因此，GFR值是有效评估患者肾功能的重要指标。GFR是指双肾在单位时间内将血浆内某代谢产物完全滤过清除的血浆毫升数。目前临床上对于GFR精确测定主要依靠肾脏同位素动态显像(emission computed tomography，ECT)，而在很多地方医院并不具备相应核医学设备及技术手段，且造影剂不适用于妊娠期及哺乳期妇女和儿童，往往依靠检验科的肾功能生化结果通过公式计算GFR。过去曾采用检测尿肌酐、血肌酐(Scr)、24 h尿量来计算24 h肌酐清除率(creatinine clearance rate，CCr)(单位为mL/min)。但由于临床实际中，往往对患者24 h尿量计算不准，导致24 h-CCr误差较大，因此此方法仅作为临床普查。下面本文将对近几年来国际和国内权威的CFR计算公式研究展开综述。

一、Cockcroft-Gault公式

1976年Cockcroft和Gaul博士研究发现24 h肌酐排泄量(rUV24/kg)与患者年龄呈线性相关(常数28，斜率-0.2)，由此提出Cockcroft-Gault CCr计算公式[1]。通过对比验证，证实了CG公式将年龄、体质量、Scr作变量计算GFR与收集尿量后24 h-CCr结果具有一致性(r=0.83)，其计算结果的统计误差低于由尿液收集和肌酐检测产生的试验误差。实际上，用Scr评估CCr具有相对局限性，内生肌酐的产生与肌肉含量呈直接相关性，当肌肉损伤、脂肪过多、严重腹水的情况下，实际的肌酐生成量低于理想体质量下状态，利用Scr估算CCr易造成高估肾功能。在肾功能急性变化早期，患者Scr并未明显上升，利用Scr估算CCr结果偏高，而女性的脂肪和肌肉含量与男性具有差异，研究推荐女性计算CCr乘以0.85进行校正。

二、MDRD公式

1.MDRD简化计算公式Ⅰ和中国c-MDRD改良计算公式 1999年美国MDRD研究组发现黑人Scr明显高于白人，且男性明显高于女性，过去研究已证实Scr随着年龄增长而下降，表明年龄、性别、种族为GFR独立影响变量。研究组认为，尽管Scr和血尿素氮(BUN)都参与肾小球滤过，但肾小管对二者的处理不同，属于两个独立影响变量。早期研究发现，低蛋白摄入量也会导致GFR下降。有研究证实，人体蛋白摄入量与尿液尿素氮(unnary urea nitrogen，UUN)含量呈线性相关[2]。鉴于临床工作中难以精确测量患者24 h尿量，研究组提出可利用血白蛋白(Alb)浓度代替UUN评估蛋白摄入量，采用同管血液生化指标Scr、BUN、Alb可以有效减少人为偏倚，由此提出不包含尿检生化的MDRD原始公式[3]，并用体表面积1.73 m2校正。在MDRD原始公式与CG公式对比验证中发现CG公式计算CCr值高于MDRD计算结果，表明单纯检测Scr利用CG公式计算CCr评估肾功能可能高于实际情况。这可能与肾小管的分泌和重吸收功能影响肌酐排泄量，同时CG公式未考虑体型、性别、种族等相关因素有关。2000年研究组将原始公式进行简化，省略了BUN和Alb的影响作用，对公式重新校正后得到MDRD简化公式Ⅰ[4]。已有多项研究证实MDRD简化公式Ⅰ应用于亚裔人群时，在肾功能轻度不全情况下计算值易低估GFR，造成错误肾功能分期[5-6]。2006年我国eGFR课题协作组研究利用碱性苦味酸法测定Scr，仿照MDRD公式开发过程通过逐步多元线性回归统计得出两个c-MDRD改良公式：c-aGFR1和c-aGFR2[7]，有效改善了在GFR正常或轻度下降情况下肾功能评估的精准度。

2.标准化血肌酐和MDRD简化计算公式Ⅱ 碱性苦味酸法(Jaffe法)测量Scr由于成本低廉、操作方便，在全球范围的临床实验室广泛应用。但无论假肌酐物质的正性干扰或是胆红素等物质负性干扰，均对Scr测定造成系统误差。本世纪以来，Roche酶促法测定Scr已逐渐推广于各大医院，其稳定性、精密度、准确性均高于Jaffe法。2006年美国国家肾脏疾病教育计划工作组证实了由于肌酐的校准偏差和测量误差导致了Scr达到或略微超过133mol/L(1.5 mg/dL)时，所有由过去非标准化Scr推导的GFR计算公式(包括MDRD公式在内)的计算结果有极大误差[8]。工作组引入同位素稀释质谱法(isotopic dilution mass spectrometry，IDMS)作为肌酐测量参考标准，与美国国家标准技术研究所(national institute of standards and technology，NIST)及美国病理学家学会(college of American pathologists，CAP)合作制备了可用于IDMS高阶测量校准的Scr参比材料NIST SRM914a和常规临床检验室参比材料NIST SRM967。2007年MDRD研究组在IDMS法校准基础上，对Roche酶促法和Jaffe法测量过去研究样本中的Scr结果进行多次线性回归。最后采用线性斜率比0.95(1.0×0.906×1.046)乘以原四变量MDRD简化公式Ⅰ得出基于标准化Scr的MDRD简化公式Ⅱ[9]。

三、CKD-EPI公式

1.CKD-EPI Scr公式 既往研究表明，MDRD简化公式在GFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1时，估算结果精确度较低，容易系统低估肾功能。鉴于此，2009年美国慢性肾脏病流行病学合作组(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)将Scr、年龄、性别、种族作为计算变量提出CKD-EPI Scr公式[10]，其以不同性别Scr为亚变量，分别设置62mol/L(0.7 mg/dL)和80mol/L(0.9 mg/dL)为截点采用不同斜率，当Scr高于截点范围时采用高斜率使低Scr水平的eGFR升高，同时不同种族、性别间采用不同斜率，在黑人水平eGFR值普遍高于白人，性别斜率随不同Scr水平而变化。有效提高了CKD 3期的诊断准确性，且降低了女性和黑人的阳性诊断率。

2.CKD-EPI SCysC公式和CKD-EPI Scr-SCysC联合公式 无论MDRD公式或CKD-EPI Scr公式都将Scr作为主要计算变量，对于肌肉含量异常变化的人群，用基于Scr的计算公式明显不够合适。多项研究发现，新的内源性标记物血清胱抑素C(serum cystatin C，SCysC)可作为GFR独立影响因子，且在一定程度上可替代Scr[11-12]。2012年CKD-EPI研究组提出了基于标准化Scr和SCysC的CKD-EPI SCysC公式和CKD-EPI Scr-SCysC联合公式[13]。回归分析发现人种不影响单独基于SCysC的计算公式，这与SCysC相比Scr较少受到肌肉含量和膳食营养的影响有关。在3种CKD-EPI公式对比验证中发现，联合公式相比两个单独公式计算偏差无明显差异，但精确性和诊断准确性更高，并有效降低了因单独计算公式诊断的假阳率。

四、Schwartz公式和BIS公式

MDRD和CKD-EPI研究的纳入人群都主要集中在18岁至70岁年龄段患者，极少纳入青少年儿童及老年人GFR数据展开研究。早期用于评估CKD儿童GFR依靠1976年发明的Schwartz公式[14]。随着Scr水平测量方法不断改进、外源性同位素标记物测量GFR以及研究人群的多样化，原始Schwartz公式已被证实容易高估GFR。2008年Schwartz等统计发现儿童身高/Scr与碘海醇实测iGFR的回归系数最大(R2=65.0%)，由此提出单独以身高/Scr为自变量的床边公式[15]快速判断肾功能(P30=79.4%)。随后加入自变量SCysC、BUN、性别、体质量后得出新Schwartz公式[15](P30=83%)。2012年研究组用免疫比浊法重新测定SCysC，提出了改良Schwartz公式[16](P30=91%，与iGFR相关性r=0.92)，其计算精确性和诊断准确性明显提高。考虑到目前成人公式可能并不适用于老年CKD患者，2012年Schaeffner等纳入柏林倡议研究(Berlin Initiative Study，BIS)中70岁以上老年CKD白人患者展开研究，提出了BIS-1 Scr公式和BIS-2 Scr-SCysC联合公式[17]。在老年患者采用BIS公式与CG公式、MDRD简化公式II、CKD-EPI公式对比验证中发现，BIS公式计算eGFR与mGFR一致性最高，其计算结果(中位数偏差：0.80和0.87，P30：95.1%和96.1%)明显优于其他公式结果。

五、FAS公式

尽管对于不同年龄段选用不同GFR公式已经形成共识，但伴随年龄增长选用不同公式计算GFR的不连续性势必影响正确的CKD诊断。2016年Pottel 等提出基于Scr/QScr构建适用于全年龄段(full age spectrum，FAS)的eGFR方程，其中QScr为特定年龄和性别健康人群的Scr中位数。系统评价已证实人体在40岁以前平均GFR约为107.3 mL·min-1·(1.73 m2)-1，40岁以后GFR以每年1 mL·min-1·(1.73 m2)-1水平下降，下降率约为0.988年龄[18]。研究组假设GFR与Scr/QScr呈反比关系，指数为-1，将年龄和性别因素都包含于Q值之中，提出基于Scr/QScr的FAS Scr公式[19]。在FAS Scr公式与儿童Schwartz公式、成人CKD-EPI公式、老年人BIS公式对比验证中发现FAS Scr公式在儿童青少年和老年人中具有较少偏差和更高准确性，而在成年人其作用性能与CKD-EPI公式相当。2017年，研究组利用SCysC替换Scr提出了FAS SCysC公式和FAS Scr-SCysC联合公式[20]。对比验证后发现FAS Scr-SCysC联合公式诊断准确性最高(儿童、成人、老人P30分别为92.1%、89.9%、91.2%)。总而言之，FAS公式克服了不同年龄段转换公式的计算结果不连续性，作用性能与其他公认公式相当，而且在健康人群中的适用性更强。

六、总结

综上所述，随着Scr水平的测定标准化，研究人群的普及化，GFR计算公式的计算偏差，精确性、诊断准确性得到了不断改善(表1)。由于Scr受到人体肌肉含量和营养膳食的影响，新的内源性标记物SCysC已被推荐用于评估肾功能的替代标记物，但提高了临床实验室的检验成本，其标准化的校准对检验技术和试验仪器要求较高，就目前而言，仍不可完全替代Scr在肾功能评估中的影响地位。如今，根据临床指南推荐和世界各地肾脏病学专家共识，对于儿童青少年，可利用床边公式快速合理的计算GFR，临床实验室推荐使用改良Schwartz公式进行计算。对于中青年成年人，推荐使用3个CKD-EPI公式，按照各地医疗单位水平选取合适的公式进行计算。对于老年人，尽管BIS公式尚未得到临床指南推荐，但其适用性已被多项临床研究证实。近几年研究提出的FAS公式，不仅可以利用Scr和SCysC这些公认肾脏生物标记物，而且适用于全年龄段人群，避免了不同年龄段之间的计算公式转换，在健康人群里面同样具有实用性。上述公式在开发过程都以美欧籍高加索人、西班牙裔、黑人人种作为主要研究人群，对于在其他地区中的适用性仍有待验证。2006年我国课题组改良c-MDRD公式在其原始公式基础上得出中国校正系数1.233[7]。2011年美国NIDDK联合多地区研究以人种四分类改良CKD-EPI公式进行对比验证，得出CKD-EPI公式的亚洲校正系数1.052[21]。上述公式在中国校正系数均大于1，与既往认为中国人肌肉含量和膳食习惯导致Scr生成量低于欧美人种形成悖论，表明由于公式开发过程缺少亚裔人群的纳入，其应用于亚洲患者评估肾功能时仍需调整。目前我国已有部分单位展开了FAS公式在我国人群适用性研究[22-23]，证实了FAS Scr-SCysC联合公式在我国适用性较强。未来仍需要多中心、多数据库的综合研究对FAS公式在我国使用提供依据，同时鉴于我国人种的特殊性，需根据中国人群营养学调查选取合适QScr值，按照不同年龄GFR变化规律重新校正FAS公式。这些研究为实现CKD的正确诊断和早期干预治疗、用药指导、肾移植的时机、肾脏病流行病学的发展提供了良好的帮助。

表1肾小球滤过率计算公式列表

续表

注：Cockcroft-Gault CCr公式、MDRD原始eGFR公式、MDRD简化公式I、中国c-MDRD改良公式中Scr采用碱性苦味酸法测定。CX3 Pcr为采用碱性苦味酸法Beckman CX3分析仪测量的Pcr；Hit Pcr为采用碱性苦味酸法Hatichi分析仪测量的Pcr。MDRD简化公式II及以下公式中Scr(mg/dL)采用酶促法测量，采用NIST SRM967参比材料标准化校准，SCysC(mg/dL)采用参比材料ERM-DA471/IFCC标准化校准测定。Schwartz改良公式中采用免疫比浊法测定SCysC。FAS Scr公式中QScr值为血肌酐中位数值，是按照比利时国家生长曲线，年龄<20岁儿童和青少年，分别根据年龄和身高中位数决定；年龄≥20岁的成年女性为0.70 mg/dL，成年男性为0.90 mg/dL。FAS SCysC中QSCysC为血胱抑素C归化数值。FAS Scr-SCysC联合公式中α和1-α为Scr/QScr和SCysC/QSCysC所占权重。