急性肾损伤的一体化管理

梁馨苓 谢志勇 吴燕华

510080 广州，广东省医学科学院/广东省人民医院肾内科

急性肾损伤(AKI)是指由各种病因引起的短时间内肾脏排泄功能急剧减退的临床综合征，在全球范围内广泛流行，其发病率和死亡率呈不断上升的趋势，已成为一个威胁人类健康的世界性公共卫生问题。AKI不仅增加住院患者死亡率、延长住院时间、增加医疗花费[1]，而且可增加心血管事件[2]、远期慢性肾脏病(CKD)和终末期肾脏病(ESRD)的患病风险[3]。为减轻AKI的全球负担，国际肾脏病学会(International Society of Nephrology，ISN)提出急性肾损伤“0 by 25”倡议，旨在实现至2025年无1例患者死于可预防的AKI[1]。过去十年，AKI在流行病学、早期诊断、预警管理、预防和治疗等方面的研究大幅增加并取得显著进展，尽管目前AKI的许多方面尚缺乏高质量的研究证据，但AKI集束化管理理念的提出以及AKI发病机制、预防治疗等方面的新进展，为改善AKI管理提供了新的方向。明确发展中国家AKI的发病和诊疗现状，早期精准预测和诊断AKI的发生，明确AKI的病因以及优化治疗方案，对于完成国际肾脏病学会提出的到2025年将可预防AKI的病死率降至零的任务至关重要。

一、急性肾损伤定义的演变

AKI是指短时间内肾小球滤过急性减退的病理生理学状态。在使用这一定义之前，有至少三十多种描述肾脏功能在短期内受损的名词[4]，包括广泛使用的急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)和急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)。前者侧重病理生理学紊乱，后者则是从病理学角度描述这种状态。

AKI概念的确立经历了5个阶段：(1)近代医学普遍采用ARF，尤其是第二次世界大战中用于描述挤压综合征，但是ARF缺乏确切的生物化学定义；(2)1999年欧洲放射学会造影剂安全委员会提出了造影剂肾病[5]，其原理与AKI极为接近；(3)急性透析质量方案开发协作组(acute dialysis quality initiative，ADQI)于2004年首次提出AKI定义和分级标准，该分类方法根据血清肌酐(Scr)和尿量的急性改变情况判断AKI，并通过Scr和尿量改变的幅度和时间，将AKI由轻到重分为R(risk)、I(injury)、F(failure)、L(loss)和E(end-stage kidney disease)共5级，故也被称为RIFLE标准[6]；(4)在RIFLE标准基础上，急性肾损伤工作组(acute kidney injury network，AKIN)采用了更敏感的AKIN分类标准，由于RIFLE标准的L和E分级实际上已经属于CKD范畴，故AKIN标准只分1～3级，分别对应RIFLE标准的R、I和F级[7]；(5)改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)综合了前面的分类方法，于2012年提出了KDIGO标准[8]。KDIGO也是AKI领域第一个真正意义上的临床指南，提出AKI的诊断、预防、药物治疗、肾脏替代治疗等方面的建议，对于提高医务工作者对于AKI的诊疗实践具有重要的临床指导作用。

目前AKI的KDIGO标准主要根据Scr和尿量做出诊断，仍然存在一定的缺陷[9]：(1)Scr受容量、肌肉量、饮食等因素的影响，不能完全反映肾功能状态，其特异性不如胱抑素C。(2)尽管尿量评估在一定程度上，弥补了Scr的缺陷，但是临床操作上，除了危重症病房，在社区和普通病房进行准确的尿量评估存在较大的困难。(3)目前的AKI诊断需要两次Scr值检测，检测Scr次数过少可导致漏诊。(4)对于缺失基线Scr值者，可以按人群的平均水平假定该对象的肾小球滤过率为75 mL·min-1·(1.73 m2)-1，根据估算肾小球滤过率公式反推其基线Scr值。对于实际肾小球滤过率与平均值相差大的对象，这种方法会带来较大误差。此外，基线Scr也可有多种判定方法，在不同研究中各异。Scr检测前12个月、6个月、3个月等不同时间段的Scr作为基线值均有报道。(5)AKI是由不同病因(心脏手术，脓毒血症等)和不同的发病机制(缺血、炎症、肾毒性)引起的一组临床综合征。Scr和尿量是非特异性的指标，对判断病因及机制以及后续的治疗无直接指引作用。但是在发现诊断AKI更早期、敏感和特异的指标前，KDIGO诊断标准仍然是目前临床实践中用于诊断和评估AKI应用较广的标准，受到肾脏病专家和危重症专家的广泛认同，有利于AKI跨学科间的合作与交流。

二、急性肾损伤的流行病学

AKI在全球范围内流行，由于不断增高的发病率和死亡率，已经成为备受全球关注的重要公共卫生问题。在世界范围内，每年约有1 330万人住院期间诊断AKI，其中85%的患者来自发展中国家，且与170万住院患者的死亡相关。一项纳入全球266项研究共计4 502 158例住院患者的Meta分析结果提示，住院人群AKI检出率为21%[1]。我国的一项纳入全国22个省份44家医院374 286例住院患者的横断面研究结果显示，符合KDIGO标准的AKI检出率为0.99%，符合KDIGO扩展标准的AKI检出率为2.03%[10]；而另一项纳入9家医院共659 945住院患者的临床队列研究显示，住院人群的AKI检出率为10.7%[11]。

全球AKI的发病率存在较大的差异，波动在1%到66%不等[12]。不同地域AKI发生率的差异可能与气候、环境、习俗和地区经济发达水平不同有关，也与不同研究观察的人群、采用的AKI定义、住院患者Scr检测次数等情况不同有关。一项研究气候条件与AKI发生风险的病例对照研究表明，热周期可增加老年住院患者AKI的发生风险[13]。在暖季时热周期与每年100 000患者中新增发生182例AKI密切相关。此外，不同研究采用的基线Scr标准不同，这也可能导致AKI的发生率存在差异。由于很难获得入院前7 d内Scr值作为基线，有些研究以入院前12个月内的Scr作为基线值[14]，有些研究以住院期间最低Scr值作为基线值[11]。目前应用较广的KDIGO诊断AKI的判读标准，需要在7 d内具有2次Scr检测值，但大多数非肾脏专科的住院患者并未有2次Scr检测值，因此也可能导致AKI的漏诊以及AKI发生率的差异。此外，不同研究采用定义AKI的方法不尽相同，也导致了现有研究报道的住院人群AKI发生率具有较大的差异[9]。一项回顾性队列研究纳入31 970例住院患者，采用KDIGO、AKIN和RIFLE诊断标准判读AKI的发生率分别为18.3%、16.6%和16.1%[15]。另外，不同研究个体检查Scr的次数不同也导致检出率存在差异，检查Scr次数越多，发现更高值的机会就越大，AKI的检出率也较高。部分社区获得性AKI患者有可能因为延误住院导致入院时的Scr值已恢复正常，从而导致AKI漏诊。在AKI多中心流行病学研究中，不同医院的生化检测系统间Scr测定结果是否具有可比性和统一性，仍然值得商榷。

2016年笔者所在单位广东省人民医院牵头一项AKI多中心流行病学研究，共纳入全国不同省份中共18家不同级别的医院住院患者数据，针对目前AKI流行病学研究存在的问题，收集不同医院的血样本进行不同中心Scr值的校正。同时，研究纳入非结构化数据进行分析，同时进行人工判读和机器学习双重校正，以减少AKI的误判率。另外，研究纳入不同地区的气候数据，探索气候环境因素与AKI之间的关系，将为我们提供更多流行病学信息。

三、急性肾损伤的机制研究

由于肾脏缺血、肾毒性药物、脓毒血症及泌尿系梗阻等病因的不同，AKI发病的病理生理学机制包括：(1)血流动力学异常(①缺血、缺氧、缺血再灌注损伤，②血流再分配)；(2)肾组织炎症及免疫损伤；(3)毒素等对肾小管上皮的直接损伤。细胞及分子生物学机制包括：(1)肾小管上皮线粒体的损伤和功能障碍；(2)肾小管上皮凋亡；(3)肾小管上皮坏死。尽管不同AKI患者的病理生理改变会因病因不同存在差异，但是患者血流动力学的改变、氧化应激损伤和炎症反应等病理生理的变化，最终都会导致肾小管上皮细胞的损伤。肾小管上皮细胞的损伤早期可表现为刷状缘的消失、细胞的脱落，后期则可导致细胞凋亡，甚至是坏死。近年来，关于AKI肾小管细胞损伤的研究热点，主要围绕在自噬、凋亡、焦亡、铁死亡、细胞周期停滞等方面。

急性肾小管坏死是常见且严重的肾小管损伤形式。既往认为与凋亡不同，细胞坏死是不可调控的。但近年来发现细胞坏死中同样存在一部分是可以调控的，而且这种调控不依赖于Caspase酶，所以又被称作Caspase酶非依赖性细胞死亡。坏死性凋亡(necroptosis)是一种重要的细胞可调性坏死，受体相关蛋白-1(receptor-interacting protein kinase 1，RIP-1)和受体相关蛋白-3(receptor-interacting protein kinase 3，RIP-3)是坏死性凋亡中2种重要的调控蛋白。RIP1的抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)可以通过抑制RIP-1进而抑制坏死性凋亡的发生。国外学者发现肾小管上皮细胞中可以发生坏死性凋亡，在HK-2细胞中也成功建立了坏死性凋亡模型[16]。在缺血再灌注小鼠模型中加入Nec-1或敲除RIP-3均可以减轻缺血再灌注引起的AKI[17-18]，提示坏死性凋亡参与了缺血再灌注引起的AKI。后续有研究者发现，对顺铂诱导的AKI小鼠注射Nec-1可以减缓缺血再灌注的损伤。

研究发现在发生AKI时，细胞内的p21水平明显增加，同时伴有细胞周期的停滞，上调p21可以增加细胞周期停滞，进而减轻AKI[19]。TIMP-2和IGFBP7分别可以诱导p27和p21的增加，从而使细胞周期停滞于G1期。在近年来的临床研究中TIMP-2和IGFBP7已成为早期诊断AKI和预测AKI预后非常重要的生物标志物[20]。这些研究同样证实发生AKI时肾小管上皮细胞周期停滞于G1期。

四、急性肾损伤的预防和治疗

AKI的预防和治疗的进展，主要来源于一些临床研究证据以及指南推荐。AKI的早期干预有利于预后，因此强调尽快明确病因，并及时纠正。针对肾前性因素，包括扩容、改善心功能、维持血流动力学稳定、保证肾脏灌注等；针对肾性因素，及早终止外部损伤及治疗原发的肾脏疾病；针对肾后性因素，尽快解除尿路的梗阻。目前并未推荐任何可用于预防和治疗AKI的药物。既往认为水化可以减轻造影剂对肾脏的损伤。但是，近年完成的非劣效性研究(AMACING研究)却不支持水化的预防效果，该研究发现不接受水化组的造影剂肾病发生率没有显著高于静脉水化组，且显著降低了医疗成本[21]。但是，AMACING研究没有控制口服水化等效应，静脉水化过程也没有监测水负荷，其结果有待商榷。目前，适度水化仍然是预防造影剂肾病的主要措施，尤其是使用左室舒张末压[22]、生物电阻抗[23]和Renal Guard System[24]等辅助精准水化的措施。

除了关注AKI患者的Scr和尿量情况，还需密切监测内环境情况，纠正高钾血症、酸中毒及其他电解质的紊乱。对于AKI伴有心力衰竭的患者，由于对呋塞米、洋地黄类药物的反应较差，以舒张血管药物治疗为主，必要时启动肾脏替代治疗(CRRT)。由于CRRT治疗可清除炎症介质、有利于营养管理等优势，起到“器官支持”作用。在危急重症病房，CRRT治疗的指征可能相对放宽。但是，CRRT治疗的时机及剂量，仍未明确。以往有研究表明，接受大剂量CRRT治疗的患者预后更好。因此有学者认为在应用CRRT治疗脓毒血症AKI时，其剂量(即所谓“治疗脓毒血症剂量”)应该高于不伴全身炎症反应的非脓毒性AKI剂量，推荐置换剂量或超滤率应至少达到35 mL·kg-1·h-1。但是近年来，一些大规模临床研究并未显示大剂量的强化肾脏支持疗法较常规剂量的非强化CRRT治疗更具优势。故KDIGO建议，AKI患者接受间断或延长CRRT治疗时，每周单室尿素清除指数(spKt/V)应达到3.9，接受CRRT时透析液+滤出液总量应达到20～25 mL·kg-1·h-1。考虑到处方剂量与实际剂量的差异，CRRT处方剂量可适当增加，以30～35 mL·kg-1·h-1为宜。

随着血液透析、血液滤过等技术的发展，腹膜透析(PD)在AKI的治疗没有得到重视。PD在治疗AKI具有一定的优势，包括：简单易行，可在任何地方进行；无需昂贵设备耗材、电力；无需血管通路、抗凝；生物相容性好；为连续性的CRRT治疗；费用低；更有利于肾功能恢复[25]。基于以上特点，PD可能更适用于低收入的国家，例如非洲、东南亚。Saving Young Lives Program是其中一个成功的例子[26]，这个计划的结果显示PD与血液透析等需要建立体外循环的治疗相比具有同样的效果，而且需要CRRT治疗的时间更短。

肾脏再生恢复肾功能治疗AKI近年来取得较多新进展。广义讲，肾脏再生包括肾脏修复和部分或全部肾单位再生。不同来源的干细胞，如骨髓来源的干细胞、脂肪间充质干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞均可应用于肾脏再生；内源性或同谱系的重新编程的肾脏祖细胞可能分化成多种类型的肾细胞；血管再生术可以改善缺氧和肾间质纤维化。虽然在肾脏再生医学方面有许多令人兴奋的进展，但依然存在不少问题。例如存在伦理及取材的问题、增加癌症及畸胎瘤形成的风险问题、免疫排斥反应和组织相容性的问题等。

干细胞在治疗AKI的动物模型中取得了一定的效果，但对于应用于人体肾脏病治疗的有效性和安全性仍不明确，即使是动物实验也存在很多问题，如干细胞植入的种类、植入的方法、动物模型以及与疗效的关系等。将来，我们应该进一步明确再生相关细胞的基因表达谱，并分析相对应的信号分子。基于目前的肾脏发育的知识，我们需要一种更可靠的方法来实现干细胞的治疗应用。增进对肾脏保护药物作用机制的了解也可以帮助我们为肾脏再生找到新的途径，并且对于不同类型的肾脏疾病应该开发更具体的药物或基因疗法。

五、急性肾损伤的现状与思考

AKI可以发生在临床各个科室，在非肾脏科室的医生由于对AKI的认识不够，导致大量AKI的漏诊。漏诊的直接结果是患者的预后不良。AKI电子预警系统是基于医疗信息系统的普及建立起来的AKI的辅助诊断工具。系统可以通过Scr的比对，按照AKI的诊断标准，对患者做出有/无发生AKI的判断，并对发生AKI患者发出预警弹窗。我国一些中心也逐步开展AKI电子预警系统。尽管没有普及，但从目前的结果来看，电子预警系统可以降低AKI的漏诊率[27]，但是尚无足够证据证明电子预警系统可以改善AKI患者的预后[27-28]，需要进一步对AKI电子预警系统进行改良。

为解决AKI的早期诊断问题，建立AKI预测模型是研究的热点之一。积分模型的建立将有助于及时、有效的评估病情，判断预后。既往使用传统统计学方法建立模型。今年随着信息学的发展，各种大数据挖掘工具也可用于模型的建立。EPaNIC研究是在一个多中心的数据库中，应用随机森林机器学习方法建立了一个在线的AKI预测计算器，经过验证，模型对AKI发生风险可以进行有效的预测。值得提出的是，除了传统的指标外，这个模型纳入了NGAL这个被广泛关注的生物标志物[29]。

针对AKI患者的综合管理，不仅需要从源头和危险因素等方面预防AKI的发生，并积极采取相应的手段纠正损伤因素，避免肾功能持续性损伤，还应该对AKI患者进行长期规律的随访，并针对AKI后的急性和慢性不良事件开展一体化治疗，这对改善AKI患者临床预后具有重要的意义。