少量蛋白尿IgA肾病临床研究现状

石玉珍 董丽婷 朱敏敏 马志刚

730000 兰州，甘肃中医药大学(石玉珍)；730000 兰州，甘肃省人民医院肾内科(董丽婷，朱敏敏，马志刚)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是我国乃至全球范围最常见的原发性肾小球疾病，也是引起终末期肾衰竭的主要原因之一。IgAN在临床表现、临床病程、病理改变等方面存在明显异质性。多年来对IgAN研究多来自24 h尿蛋白>1 g的患者，而对于24 h尿蛋白<1 g患者研究较少。既往认为少量蛋白尿IgAN临床预后良好，故普遍缺乏大量有效的病理及治疗研究。近年来陆续有研究证实该型肾病预后并不总是良好，因此临床工作中需提高对该型肾病的认识及深入理解。本文将对少量蛋白尿IgAN临床表现、肾脏病理、治疗及预后4个方面予以综述。

一、临床表现

少量蛋白尿IgAN[1]多见于年轻男性，起病多较隐匿，临床表现范围广，主要表现为前驱感染后出现血尿伴或不伴有蛋白尿，且24 h尿蛋白定量<1 g，但少数也可出现肾功能不全、高血压等其他临床表现。少量蛋白尿IgAN的发病率在我国为47%～56%[2]，与日本的研究结果相近[3]，欧洲国家为40%[4]，这与亚洲国家对人群中尿液进行大规模系统性筛查，而欧美国家相对少见有关。

Chen等[5]对506例肾活检前尿蛋白<1 g/24 h，eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的IgAN患者的临床、病理资料进行回顾性分析。研究显示，肾活检时平均年龄为(34.7±9.5)岁，其中男性276例(54.5%)，肾活检前有血尿史165例(32.6%)，单纯蛋白尿60例(11.8%)，单纯血尿31例(5.1%)，167例(33.0%)有高血压。Tan等[6]对459例肾活检前尿蛋白<1 g/24 h，eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的IgAN患者的临床、病理资料进行回顾性分析，研究显示肾活检时平均年龄为(27.4±8.7)岁，其中男性202例(53.6%)，肾活检前有血尿史165例(32.6%)，单纯蛋白尿36例(9.7%)，单纯血尿87例(23.1%)，血尿合并蛋白尿253例(67.2%)，显微镜下血尿127例(33.8%)，前驱感染者245例(65.1%)。

二、肾脏病理

IgAN的诊断依赖病理，病理与临床表现密切相关。IgAN的病理特征有助于危险分层。少量蛋白尿IgAN肾脏病理主要表现为轻度系膜增生、毛细血管内皮增生、不同程度肾小球硬化、轻度肾小管/间质纤维病变为主，少数可出现新月体、肾小球毛细血管袢坏死等严重病理损伤[7]。Tanaka等[8]对510例少量蛋白尿IgAN患者病理资料进行回顾性分析，按照牛津分级分型155例(30.4%)为系膜细胞增生(M)、26例(5.1%)为毛细血管内增生(E)、355例(69.6%)为节段硬化肾小球硬化(S)、76例(14.9%)为肾小管/间质纤维化(T)、414(81.2%)例为无新月体(C0)、96例(18.8%)为新月体<25%(C1)、无新月体>25%(C2)患者。研究结果表明，总体少量蛋白尿IgAN肾脏病理略轻，主要表现为系膜增生性病变，M、S、C病变与肾活检基线尿蛋白定量呈正相关；T病变与肾活检基线尿蛋白定量、平均动脉压、高血压呈显著正相关，与估算肾小球滤过率(eGFR)呈显著负相关。Chen等[5]对少量蛋白尿IgAN患者的病理资料进行回顾性分析显示155例(30.6%)为M、26例(5.1%)为E、352例(69.6%)为S、76例(14.8%)为T、8例(1.6%)为T2、413例(81.6%)为CO、93例(18.4%)为C1、无C2患者。研究表明，基线尿蛋白>0.5 g/24h与牛津分级M、S、T呈正相关，提示临床指标可预测病理。然而，Tan等[6]的回顾性分析显示，171例(45.5%)患者意外地被划分为HassⅡ～Ⅳ级，提示即使有些临床表现轻微的患者，肾脏病理损害可能很重。少量蛋白尿IgAN肾脏病理表现并不一定轻微，部分患者肾脏病理可能表现较重，临床表现与肾脏病理密切相关，但二者并不完全成平行关系。值得肯定的是，随着肾脏病理损伤加重，患者蛋白尿逐渐增多，肾功能逐渐减退。

三、治疗

IgAN因其发病机制不详，临床病理表现多样，预后不一致，故治疗一直是肾脏病学者争论的一个热点。少量蛋白尿IgAN是否积极治疗，目前并无统一标准，相对于积极治疗后的获益，人们更加关注的是糖皮质激素引起的相关不良反应。

1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)阻断剂支持治疗 2012年KDIGO临床实践指南指出[9]：对24 h尿蛋白>1 g，推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)的治疗，在患者血压耐受范围内推荐使用最大剂量以控制24 h尿蛋白<1 g(最佳支持治疗)，经过3～6个月最佳支持治疗后，24 h尿蛋白仍持续>1 g，且eGFR>50 mL·min-1·(1.73 m2)-1者建议接受6个月的糖皮质激素治疗；对于24 h尿蛋白在0.5～1 g的IgAN患者，推荐使用ACEI/ARB支持治疗。但ACEI/ARB是否应长期使用，停药终点依旧无统一标准。

2.激素及免疫抑制治疗 2017年修改后的KDIGO指南认为IgAN激素的治疗仍然争议很大。STOP-IgAN试验将24 h尿蛋白>0.75 g的患者随机分配在糖皮质激素联合治疗组与单药支持治疗组进行随访，结果发现两组在预后方面并无明显统计学意义[10]。然而使用免疫抑制剂早期治疗IgAN具有长期的获益或“遗产效应”[11]，治疗的长期效果更可能在IgAN的早期达到，但相应的药物不良反应的风险增高。

近年来陆续有研究报道了肾脏病理较重的少量蛋白尿IgAN激素治疗的临床疗效观察，并得到了肯定的疗效[12-14]。目前进行的TESTING-Ⅱ研究在小剂量糖皮质激素治疗IgAN基础上常规给予预防性肺孢子菌肺炎，期待结果发布[15]。

3.新型肠道免疫抑制治疗 一种新型的口服布地奈德制剂可以减缓IgAN的疾病进展，该制剂在小肠远端和结肠释放糖皮质激素，因此被认为是直接针对黏膜因素的发病机制的新型靶向治疗。NEFIGAN试验选取尿蛋白>0.75 g/24 h、eGFR≥45 mL·min-1·(1.73 m2)-1初接受6个月RASS阻断剂治疗无效的患者，随机分为安慰剂组、口服布地奈德8 mg/d组及口服布地奈德16 mg/d组进行随访；随访9个月时，数据显示联合积极治疗组尿蛋白下降24.4%，安慰剂组尿蛋白上升2.7%(P=0.0066)；此外，还观察到口服布地奈德在高剂量时抗蛋白尿作用有增强的趋势[16]。

4.扁桃体切除联合激素脉冲治疗 日本的一项对79例少量蛋白尿IgAN患者的队列研究，根据治疗方式的不同将患者分为TSP(扁桃体切除联合激素脉冲)组46例、ST组(糖皮质激素治疗组)9例、非ST组(支持治疗组)24例，平均随访4.7年，结果显示TSP组(4.3%)和非ST组(8.3%)各只有两例患者的Scr增加了50%；在最后的观察中，TSP组、ST组和非ST组分别有71.7%、44.4%和41.7%的患者达到CR(P=0.032)；Cox比例危害模型显示，TSP比非TSP导致CR的有效性提高了约3倍，从而得出TSP治疗对IgAN合并少量蛋白尿IgAN患者具有诱导CR的潜力[17]。然而，需要对更大的群体进行进一步的研究，以确定这种治疗方式是否对肾脏存活具有长期益处。

四、预后

1.预测因素 现有研究证实，低蛋白血症、肾功能受损、蛋白尿、高血压是肾脏疾病不良结局的独立预测因素[18]。也有研究证实，性别、年龄、血尿、高尿酸、血脂异常、血清IgA或IgA/C3增高、肥胖、贫血等异常对IgAN预后有预测价值。但这些研究数据多来自对24 h尿蛋白>1 g患者的长期随访分析。有学者对141例经肾活检前临床表现为孤立性血尿或者微量蛋白尿(0.1～0.4 g/24 h)的白人患者临床、病理资料进行回顾性分析，单因素研究结果表明，平均尿蛋白>0.5 g/24 h与血肌酐升高显著相关，基线蛋白尿对疾病缓解率有显著影响，蛋白尿量越低，缓解率越高，故尿蛋白>1.0 g/24 h作为肾脏不良结局的预测因素，作为肾活检指征并开始积极治疗并不全面[19]。既往研究认为，IgAN临床指标可预测病理，病理严重程度可决定疾病的预后。新近对IgAN的预后研究发现，通过应用Oxford/MEST-C分类来评估IgAN的组织病理学可以提高预测预后能力。然而，这种系统是否在预测临床表现轻微的患者方面提供了更大的价值还不确定。Gutierrez等[19]对少量蛋白尿IgAN患者病理资料利用MEST评分进行分析，多变量分析表明S是唯一与肌酐升高>50%显著相关的危险因素。最近的 VALIGA研究，对219例微量蛋白尿(0.1～0.4 g/24 h)IgAN患者的亚组分析报告表明，在后续的追踪随访中M和E是尿蛋白>1 g/24 h和>2 g/24 h重要的预测因素；然而，在多元分析中，所有MEST评分参数都不能预测eGFR下降了50%或终末期肾病(ESRD)的进展的主要终点[20]。Knoop等[21]对145例尿蛋白<1 g/24 h，eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1患者肾活检后的病理资料根据牛津分类标准进行了重新阅片，得出了与既往研究结果相反的结论，根据MEST评分，临床和组织病理学变量均不能预测肾脏结局。因此，肾脏病理对疾病的预测作用需要进一步大规模长期的跟踪随访研究证实。

2.长期预后 既往的研究普遍认为少量蛋白尿IgAN患者长期预后较好，如西班牙的一项队列研究[19]选取了肾功能正常、镜下血尿、微量或无蛋白尿为表现的141例IgA肾病白人患者，中位随访时间为108个月，没有出现ESRD的病例，只有3.5%的患者出现肌酐倍增。日本的一项研究发现，表现为孤立性血尿和(或)少量蛋白尿的IgAN患者超过一半的患者可以达到持续临床完全缓解，基本没有进展到ESRD的患者[22]。西班牙队列患者的预后是否会保持良好，或者随着随访时间的延长是否会出现更多的肾损害病例尚不确定。亚洲的研究显示，在轻度蛋白尿、肾功能正常、血压正常的IgAN患者中，7%～24%的患者发展为肾功能不全[7，23-24]。Knoop等[21]对临床表现为少量蛋白尿的145例IgAN患者进行跟踪随访，27例患者(18.6%)的eGFR下降>50%，其中4例患者(2.8%)发展为ESRD，42例(29.0%)达到临床缓解。eGFR累积风险下降50%在10年、15年、20年、25年分别为2.1%、4.1%、13.9%、24.7%，结果表明，18.6%假定为良性IgAN的患者在中位持续时间为22年后出现进展性疾病，在评估这类患者的预后时，需要延长随访期。与其他研究的主要不同之处在于，Knoop的研究为22年。然而，逐步丧失肾功能的风险增加是毋庸置疑的。基因差异、终点定义的差异和肾活检政策差异导致偏差可能是欧洲和亚洲研究结果差异的合理解释。

综上所述，少量蛋白尿IgAN以往被认为预后良好，仅需RASS阻滞剂支持治疗甚至认为不伴有高血压者不需药物治疗，然而新近更多的研究发现少量蛋白尿IgAN，特别是延长观察随访时间后有相当一部分会出现蛋白尿增加及肾功能减退。因此，有必要加强对少量蛋白尿IgAN患者的监测密度及治疗强度，而且对于临床怀疑IgAN患者需适当降低肾活检指征，以期早期诊断及治疗。另外，也需要通过临床和动物实验探索少量蛋白尿IgAN更安全、有效的免疫抑制治疗，为减少IgAN所致ESRD做出努力。