中西药联合应用下评价中药作用的模式探索＊

赵艺如，金 德，安学冬，包 琦，赵生慧，2，连凤梅＊＊

（1. 中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2. 北京中医药大学 北京 100029）

中西药合用是临床防治疾病常为使用的干预策略和治疗手段，它不是简单地将二者叠加使用，而是在中西医两种医学体系取长补短的原则下实现二者的有机结合，从而发挥其优势互补的作用[1-2]。由于中西医理论体系具有各自独立又互相补充的特点，故把握两者的融合点和契合点对发挥中西医优势互补，提高临床疗效，促进医学发展尤为重要。纵观中西医碰撞、融合、汇通近400 多年的发展历史，目前中西药合用虽然提高了临床疗效，但大多数为经验用药，缺乏规范的科学研究方法和循证医学证据，发生不良反应的情况亦不少见。如何真正将中医、西医两种医学进行结合，如何保证中药、西药叠加使用的效果是增效，实现两者优势互补，最大程度地提高临床治疗效果，保障人民身体健康，已成为当今社会极待解决的热点课题[3]。

1 中西药合用的优势与不足

目前中西药合用广泛应用于内科、外科、妇科、儿科、五官科等，并且中西药合用的形式多种多样。西药成分单一，药效迅速，中药成分复杂，药效稳定[4]。中西药合理配伍使用可增加药物的疗效，并可在一定程度上可减轻药物的毒副作用，如长期使用抗生素使细菌耐药性逐渐增强，对现代医学和人类健康都是巨大挑战，中药可增强细菌对抗生素的敏感性，是治疗耐药菌感染的有效途径[5-6]。在减轻毒副作用方面，有研究发现，巴比妥类药物可减轻治疗哮喘时麻黄兴奋中枢神经兴奋的作用[7]。知柏地黄丸加减可缓解应用激素后的不良反应、链霉素中度引起的不良反应[8-9]。然而，中西药配伍使用仍然存在一些不足之处，根据2018 年国家食品药品管理总局发布的不良反应报告，在所有不良反应中，中西医联合应用所致的不良反应占了近40%，如增强或产生新的毒副作用、降低药物疗效等。中西医联合应用治疗疾病在我国发展势头迅猛，但是中西药合用是否可以起到1+1>2 的作用仍并不明确，中西医联合应用的配伍与剂量，最佳配伍比、相互作用、药代动力学等仍需深入研究[10-12]。此外，中西药合用时的配伍禁忌受到越来越多的关注，合用时出现更多不合理的药物反应，如产生药物拮抗作用，影响酶的代谢，发生药物沉淀，有的甚至产生毒副作用，故寻求有效的探讨中西药合用的研究模式极为迫切[13-14]。比如中西药合用在某些情况下会影响药物的吸收、分布等，黄芩注射液在碱性条件下稳定，与葡萄糖等酸性注射液合用后，会降低黄酮、蒽醌类药物的溶解度[15]。在西药使用基础上加用中药，是否能起到增效的作用，在哪些人群中能发挥更高的临床疗效，如何能起到疗效的叠加效应，这些问题，因缺乏高级别循证证据而无法得到客观的回答，使得中药的临床获益无法惠及广大患者。

2 中西药合用的研究模式

从清末时期开始，一些有识之士开始尝试中西医结合治疗疾病。随着医学的发展，中药和西药联合使用已经越来越普遍，运用西药研究手段对中药进行现代科学化的研究逐渐成为中药研究的趋势。近年来，诸多学者在不断探索新的、可行的中西医结合研究模式[16]。裴正学等人[1]提出“西医诊断、中医辨证、中药为主、西药为辅”中西医结合临床模式。如在胃脘痛的治疗中，现代医学应用钡剂造影、胃镜检查、病理活检等西医手段确诊疾病，之后再采用中医辨证。该团队认为此模式在实践中增加了中医辨证的精确性，提高了临床疗效，有利于中医的发展。戴恩来[2]将中西医联用理念归结为四个模式，即“减毒增效”、“菌毒并治”、“中西药分期运用”、“中药西用”。该团队认为这四个模式抓住了中西药结合的优势，体现了中西医对疾病认识的融合。卢依平等人[17]提出“三位一体”诊疗模式，即“辨病-辨证-辨体质”。以糖尿病为例，在临床实践中首先明确糖尿病的诊断与分型、并发症与严重程度，然后在辨病的基础上再进行糖尿病的辨证。辨体质主要用于中老年糖尿病患者无明显症状，对其进行生活方式的指导干预。该团队认为此模式是符合现代临床实践并且能够代表中西医结合临证特点的诊疗模式，对临床实践具有重要的指导性作用，提高了临床应用的可操作性，加强了糖尿病的中西医结合诊疗的规范化，使中医药在糖尿病临床工作中更好地发挥其作用。肖小河等人[18]认为中医转化医学途径，即“源于临床-证于实验-回归临床”的模式，促进基础研究向临床研究的转化。如在面向临床的重要标准化研究中，近年来建立了GAP、GMP 等中药治疗保障体系，但这些标准主要是面对生产的，与中医临床关系不大。陈世波等[19]提出“症状-中药-诊断”模型，对住院2 型糖尿病临床症状、诊断、中药等数据信息进行规律分析和挖掘，总结2 型糖尿病及并发症的特征。该团队认为这些数据较为真实地反映了临床疗效，但该研究中选用的是首次诊疗数据，中医症机的动态演变过程未予以分析。王少卿等人[20]提出证候类中药新药的临床研究方法“证病结合”模式，该团队认为该模式符合中医的诊疗模式，体现了中医新药的研究特色。如六味地黄丸治疗肾阴虚证，在长期的临床应用中得到不断发展和创新，六味地黄丸可用于治疗肿瘤、慢性肾炎、更年期综合征等表现为肾阴虚证者。但目前证候疗效评价缺乏一个统一的标准，在一定程度上阻碍了该模式的推广，客观全面的评价证候与疾病是该模式现存一个难题。

以上研究模式中，虽然诸多研究者从研究方法、临床应用等多角度对中西药合用进行了探讨，但没有进行严格而又科学的疗效评价，缺乏高质量的循证证据。循证医学（Evidence-based medicine，EBM）其核心思想是医疗决策应在现有的最好的临床研究依据基础上作出，重视结合个人的临床经验，强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。循证医学的出现对于中医药如何进行科学的疗效评价具有较大的指导作用和应用价值。

图1 COMTSM模式图

3 COMTSM模式的提出

中医药治疗疾病已有千年的历史，为人类健康做出重大贡献，大量的中医人也在为中医药对疾病的防治工作孜孜探索。目前临床上，中药与西药联合应用治疗慢性疾病的现象普遍存在，大部分西药的理化性质、作用机制、不良反应比较清楚，而中药的药理机制、配伍禁忌尚不清楚，中西医如何合理的配伍达到增效减毒的效果，找到适合的干预人群，找到临床获益点，是各界学者一直在探讨的热点问题[21-22]。中医临床缺少证据不等于中医临床缺少疗效，可靠的证据是中医药在临床中发挥作用的前提。中医药循证医学的开展极大地提高了中医临床医疗的科学性，使一些无效甚至有害的防治措施得以摒弃。循证医学的应用和普及，产生了新的研究思路，推动了中医药临床研究的进步，使个案疗效上升到规律层面，使中医药得以标准化[23-26]。

基于目前研究模式的局限性和评价中药作用模式的探索，以糖尿病为例，我国糖尿病患者血糖达标率不足三分之一。据医生临床应用经验反馈，对已经使用西药降糖的2型糖尿病（T2DM）患者，加用中药有减少西药用量、更好地控制血糖、改善临床症状等临床获益，然而因缺乏高级别的循证证据支持，没有规范的研究方法可以获得使用中药的精准人群，限制了中药的临床应用。我们团队提出COMTSM 模式作为中西药联合应用的规范化研究方法，即结合（C:Combine）门诊数据挖掘（O: retrospective analysis of Outpatient cases）、Meta 分析（M: Meta-analysis）、随机对照试验（T:randomized controlled Trial）、精准人群分析（S: Stratified analysis of clinical research）、机理机制研究（M:Mechanism research），以提供中西药合用获得中药疗效证据的模式方法或者规范化研究（图1）。

中医药是我国最具自主知识产权优势和自主创新潜力的领域之一，走向自主知识产权、发展具备自身特色的中医中药等中国原创医疗科技已经成为时代的需要。中医药临床在数千年历史长河中不断发展完善，逐渐形成了针对疾病确有疗效的经典方药，直接观察和经验总结对中医药理论形成和学术发展起了重要的作用，但还不是真正意义上的现代科学研究，长期以来因其相关作用机制未得到有效阐释而备受质疑，由此其产生的结果或结论难免具有一定的偏倚。

借助循证医学，通过前瞻性研究或回顾性研究方法分析门诊病例数据，挖掘临床疗效的相关信息，以寻找中药的作用特点、疗效优势以及组方遣药等方面的用药规律，总结发现临床疗效确切的中药，为整个研究确定相关优势疾病的提供研究方向。再通过Meta 分析提供循证医学高级别证据，即对相关疾病的防治现状、相关药物或疗法的水平进行系统评价，找到初步使用人群，为下一步临床研究的人群选择做出铺垫。其次采用规范的临床研究，如随机对照临床试验（randomized control trial，RCT），获得使用中药后患者的确切临床获益，从临床研究层次为中药的使用提供高质量循证证据。即立足临床研究并将其作为证据来源，通过系统、全面地分析、评价证据，从临床层次切入，获得高质量循证医学证据。系统评价和随机对照试验是循证医学临床最佳证据的主要来源。继而根据临床研究数据展开二次数据分析，通过分析患者的年龄、性别、病程、病情、基础治疗情况等数据进一步探索中药的最佳敏感人群，为临床精准用药提供临床数据的证据支撑。最后通过动物实验、细胞实验等基础研究，为整个研究提供中药作用的机理证据，逆向溯源分析中西药合用的作用机制。最终形成了基于COMTSM 模式中西药联合应用于优势病种的作用机制，形成了评价中药疗效证据链[27-29]。

4 COMTSM模式的应用成果

目前，我们应用COMTSM 模式评价中药作用成果显著，COMTSM 模式主要用于中药的规范化研究，以获得高质量的循证证据，推动中药进入指南并得到广泛推广应用。基于COMTSM 模式，我们证实了中药津力达颗粒（JLD）在应用降糖西药基础上，可发挥出进一步的降糖、改善胰岛β细胞等作用，用高质量的循证证据表明中西药联合应用情况下中药有明显的增效作用。JLD 通过调节PI3K/AKT 信号通路、线粒体功能等发挥多靶点作用，改善胰岛素抵抗。JLD 对于基线HbAlc 大于8.5%的男性、年龄大于60 岁、BMI ≤24 kg⋅m-2、病程大于5 年的T2DM 患者降糖效果更明显。对于胰岛素基线水平大于20µm⋅L-1的患者，JLD 改善胰岛素抵抗更加明显。胰岛素基线水平小于20µm⋅L-1的患者，更能促进胰岛素分泌。通过结合临床研究和基础研究，用高质量的循证医学证据表明中西药联合应用情况下中药明显的增效作用，研究成果获得众多业内专家学者的广泛关注[30-38]。基于相关研究成果，中药JLD 成为唯一一个以中西药联合应用的中药被纳入《中国2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》、《糖尿病中医药临床循证实践指南(2016)》、《国际中医药糖尿病诊疗指南》。此外JLD 还被纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017 年版）、国家基本药物目录（2018 年版），是目前临床常用糖尿病大品种中成药之一。此外，我们应用COMTSM 模式对复方丹参滴丸治疗糖尿病视网膜病变疗效进行评价。Meta 分析发现复方丹参滴丸可能是治疗或延迟糖尿病视网膜病变的有效方法，可以改善视力或者延迟视力丧失，为复方丹参滴丸下一步临床研究人群选择做出铺垫[39]。临床研究方面进行了一项223 名糖尿病视网膜病变患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，结果显示复方丹参滴丸使用24周可改善早期糖尿病视网膜病变患者眼底荧光造影结果和眼底改变，在临床研究层次为应用复方丹参滴丸提供了的高级别证据[40]。鉴于目前临床研究数据还没有进行更深一步地分析，接下来将继续应用COMTSM 模式加强对复方丹参滴丸的研究，以更好地评价复方丹参滴丸的作用，为临床应用复方丹参滴丸提供更多高级别证据。我们还应用COMTSM模式对自拟中药方（糖痹方、糖肾方、糖网方）在西药基础上治疗糖尿病并发症进行研究。

总归，我们团队提出的COMTSM 模式，为删除中西药联合应用提供了规范化研究示范，也为未来更多的中医药在COMTSM 模式下进行研究提供了借鉴，同时为发挥中药防治疾病、改善不适症状，提高患者生活质量，推广中医药，使其凭借高质量循证证据走向世界提供了可行性的方案。