新型色满酮并环己烷螺环氧化吲哚类化合物的合成

高 月, 姚一鸣, 常顺琴, 刘雄利, 田民义

(贵州大学 贵州省药食同源植物资源开发工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

根据新药设计中的生物活性优势骨架多样化拼接理念[1-4]，把两个潜在生物活性骨架拼接成一个骨架多样化的结构分子,是新药开发中极其重要的研究领域。色满酮并环己烷骨架在药物分子和天然产物中普遍存在，如天然产物分子ergochrome AD，ergochrome CD和isocochlioquinone A共享一个色满酮并环己烷骨架单元，该类骨架化合物在解除病痛中起着重要作用[5]。螺环氧化吲哚广泛存在于天然产物和合成药物分子中[6-11]。因此，将色满酮并环己烷骨架拼接到螺环氧化吲哚骨架上，合成一系列具有潜在生物活性的色满酮并环己烷螺环氧化吲哚类化合物，可以为生物活性筛选提供物质基础，对医药行业具有重要的潜在的应用价值。

本文以氧化吲哚-色酮合成子1与硝基苯乙烯(2)，在催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)催化下，在二氯甲烷室温中发生Michael/Michael加成环化反应(Scheme 1)，合成了9个未见文献报道的新型色满酮并环己烷螺环氧化吲哚类化合物3a～3i，产率72%～87%，dr值4/1～2/1, 其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，该化合物含有连续5个立体中心，包括一个螺环季碳中心，可以为生物活性筛选提供物质基础。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3i的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入氧化吲哚-色酮合成子1a78.2 mg(0.20 mmol)，对甲氧基硝基苯乙烯2a53.7 mg(0.30 mmol)，催化剂DBU 0.30 mg(0.002 mmol) 和二氯甲烷2.0 mL，于室温搅拌反应1 d(TLC检测)。经硅胶柱层析(洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1)纯化得化合物3a95.8 mg。

用类似的方法合成3b～3i。

3a: 淡黄色固体,m.p.135.4～137.8 ℃，产率84%, 3/1dr;1H NMRδ: 1.58(s, 9H), 2.04～2.11(m, 1H), 2.61～2.66(m, 1H), 3.58(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.97～4.04(m, 1H), 4.88～4.94(m, 1H), 6.22～6.27(m, 1H), 6.51～6.56(m, 2H), 6.68(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.87(br s, 1H), 7.00～7.03(m, 1H), 7.06～7.13(m, 1H), 7.18～7.20(m, 2H), 7.30～7.35(m, 1H), 7.50～7.57(m, 2H), 7.88～7.91(m, 1H);13C NMRδ: 28.1, 31.5, 42.2, 52.3, 53.6, 55.1, 80.1, 84.9, 88.1, 113.7, 118.3, 120.2, 122.4, 122.6, 124.8, 127.2, 128.4, 128.7, 129.1, 129.2, 136.6, 138.6, 148.6, 159.5, 176.6, 191.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H30N2O8Na{[M+Na]+}593.1894, found 593.1898。

3b: 淡黄色固体,m.p.150.1～152.2 ℃,产率72%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.58(s, 9H), 2.13～2.21(m, 1H), 2.60～2.64(m, 1H), 4.00～4.13(m, 1H), 5.06～5.14(m, 1H), 5.14～5.23(m, 1H), 6.31～6.37(m, 1H), 7.02～7.06(m, 1H), 7.08～7.26(m, 4H), 7.28～7.33(m, 1H), 7.44(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.48～7.57(m, 3H), 7.72～7.75(m, 1H), 7.88～7.91(m, 1H);13C NMRδ: 28.1, 31.7, 42.2, 44.5, 52.4, 79.7, 85.3, 87.1, 114.8, 118.1, 120.5, 122.6, 122.7, 125.7, 125.9, 126.9, 127.0, 127.2, 128.7, 129.7, 132.9, 136.7, 138.3, 148.1, 150.0, 159.9, 176.4, 191.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H27N3O9Na{[M+Na]+}608.1640, found 608.1643。

3c: 淡黄色固体,m.p.148.5～150.8 ℃,产率87%, 3/1dr;1H NMRδ: 1.61(s, 9H), 2.15～2.21(m, 1H), 2.58～2.63(m, 1H), 4.00～4.07(m, 1H), 4.60(d,J=9.6 Hz, 1H), 4.96～5.02(m, 1H), 6.15～6.21(m, 1H), 7.00～7.03(m, 1H), 7.05～7.07(m, 1H), 7.11～7.13(m, 1H), 7.28～7.30(m, 2H), 7.32～7.37(m, 3H), 7.47～7.49(m, 2H), 7.65～7.67(m, 1H), 7.86～7.89(m, 1H);13C NMRδ: 28.2, 31.6, 42.2, 46.6, 52.1, 79.4, 85.2, 88.1, 114.6, 118.1, 120.5, 122.5, 124.5, 124.3, 126.3, 127.2, 127.5, 128.1, 131.5, 135.0, 135.7, 136.7, 138.4, 148.4, 160.0, 176.9, 191.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H27N2O7ClNa{[M+Na]+}597.1399, found 597.1402。

3d: 淡黄色固体,m.p.149.7～151.2 ℃,产率74%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.17～2.22(m, 1H), 2.62～2.66(m, 1H), 4.00～4.06(m, 1H), 4.56(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.98～5.03(m, 1H), 6.15～6.20(m, 1H), 7.03(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.09～7.10(m, 1H), 7.11～7.15(m, 2H), 7.17～7.20(m, 1H), 7.23～7.27(m, 1H), 7.45～7.49(m, 2H), 7.53～7.56(m, 2H), 7.89～7.91(m, 1H);13C NMR δ: 28.0, 32.1, 42.0, 46.0, 52.0, 79.7, 85.3, 87.9, 114.7, 118.0, 120.4, 122.5, 123.7, 125.6, 127.1, 127.5, 128.0, 128.6, 129.0, 129.5, 129.6, 130.1, 135.2, 135.7, 136.6, 138.2, 148.2, 159.8, 176.6, 191.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O7Cl2Na{[M+Na]+}631.1009, found 631.1004。

3e: 淡黄色固体,m.p.131.7～133.5 ℃,产率80%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.56(s, 9H), 2.12～2.16(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.53～2.57(m, 1H), 3.95～3.99(m, 1H), 4.52(d,J=10.0 Hz, 1H), 4.90～4.94(m, 1H), 6.08～6.12(m, 1H), 6.85(d,J=8.5 Hz, 1H), 6.89～6.92(m, 1H), 7.07～7.19(m, 5H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.42～7.44(m, 1H), 7.48～7.51(m, 1H), 7.61(s, 1H);13C NMRδ: 20.5, 28.1, 32.0, 42.2, 49.1, 52.1, 79.8, 85.0, 88.1, 114.4, 117.8, 120.0, 124.3, 124.4, 126.6, 127.7, 129.4, 130.2, 132.0, 133.7, 137.6, 138.3, 148.3, 158.0, 176.7, 191.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H29N2O7BrNa{[M+Na]+}655.1050, found 655.1051。

3f: 淡黄色固体,m.p.125.9～127.6 ℃,产率78%, 3/1dr;1H NMRδ: 1.56(s, 9H), 2.07～2.12(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.53～2.57(m, 1H), 3.18(s, 1H), 3.89～3.94(m, 1H), 4.86～4.90(m, 1H), 6.06～6.10(m, 1H), 6.85(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.02～7.11(m, 3H), 7.15～7.19(m, 1H), 7.27(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.36～7.41(m, 2H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.55～7.60(m, 1H);13C NMRδ: 20.5, 28.1, 32.2, 42.1, 46.0, 52.1, 79.7, 85.3, 88.0, 117.9, 120.0, 123.8, 124.6, 126.6, 127.1, 127.5, 128.6, 129.1, 129.6, 130.1, 132.1, 135.2, 135.7, 137.6, 138.3. 148.2, 157.9, 176.6, 191.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H28N2O7Cl2Na{[M+Na]+}645.1166, found 645.1167。

3g: 淡黄色固体,m.p.167.9～169.2 ℃,产率72%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.56(s, 9H), 2.08～2.13(m, 1H), 2.53～2.57(m, 1H), 328(s, 1H), 3.92～3.96(m, 1H), 4.89～4.94(m, 1H), 6.06～6.10(m, 1H), 6.93～6.96(m, 1H), 7.02～7.11(m, 3H), 7.16～7.19(m, 2H), 7.36～7.40(m, 2H), 7.45～7.47(m, 2H);13C NMR δ: 28.0, 32.0, 42.0, 46.0, 51.9, 79.9, 85.4, 87.7, 112.1 (d,JCF=23.7 Hz), 114.7, 119.8, 120.8, 124.1 (d,JCF=23.8 Hz), 124.6, 127.9, 128.6, 129.4, 129.6, 130.1, 135.2, 135.7, 138.2, 148.1, 156.0, 157.7 (d,JCF=242.1 Hz), 176.6, 190.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H25N2O7FCl2Na{[M+Na]+}649.0915, found 649.0919。

3h: 淡黄色固体,m.p.126.3～128.9 ℃,产率75%, 2/1dr;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.16～2.17(m, 1H), 2.69～2.72(m, 1H), 3.67(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.03～4.08(m, 1H), 4.94～4.98(m, 1H), 6.27～6.31(m, 1H), 6.79(s, 2H), 6.98～7.08(m, 3H), 7.26～7.37(m, 4H), 7.57～7.59(m, 2H);13C NMRδ: 28.0, 31.3, 42.0, 45.9, 52.0, 80.1, 85.1, 87.7, 112.2(d,JCF=23.5 Hz), 115.1, 115.3, 115.4(d,JCF=21.4 Hz), 118.7, 120.5, 124.1(d,JCF=23.8 Hz), 124.7, 127.3, 127.6, 128.2, 129.7, 136.8, 138.7, 148.1, 156.0, 157.7(d,JCF=243.0 Hz), 162.6(d,JCF=245.7 Hz), 176.3, 190.4, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O7F2Na{[M+Na]+}599.1600, found 599.1605。

Scheme 2

3i: 淡黄色固体,m.p.120.5～122.8 ℃,产率73%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.58(s, 9H), 2.03～2.10(m, 1H), 2.64～2.69(m, 1H), 3.58(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.99～4.06(m, 1H), 4.89～4.95(m, 1H), 6.25～6.30(m, 1H), 6.87～6.92(m, 1H), 6.98(br s, 1H), 7.05～7.12(m, 4H), 7.34～7.41(m, 3H), 7.47～7.55(m, 1H), 7.88～7.90(m, 1H);13C NMRδ: 28.1, 31.5, 42.2, 47.4, 52.9, 80.0, 85.1, 87.7, 109.0 (d,JCF=25.1 Hz), 112.2 (d,JCF=23.2 Hz), 116.1 (d,JCF=22.5 Hz), 116.7, 118.3, 120.5, 122.8, 124.2 (d,JCF= 23.7 Hz), 127.3, 130.5, 130.6, 131.9, 134.6, 136.7, 148.2, 157.9(d,JCF=242.2 Hz), 159.3, 160.2(d,JCF=233.6 Hz), 176.7, 191.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O7F2Na{[M+Na]+}599.1600, found 599.1604。

2 结果与讨论

2. 1 合成

在无催化剂条件下该反应不能发生，以3a化合物的合成为例，对碱性催化剂进行了筛选，结果列于表1。由表1可见，在催化剂DBU作用下，TLC检测, 1 d内能反应完全，产率达到84%。筛选其他三级胺类催化剂(DABCO, Et3N和DMAP)，产率明显降低。并有少量的副产物出现。继续延长反应时间，产率未见明显提高。经过核磁分析，副产物为没有关环的中间体。

对底物通过扩展，该反应在DBU催化下，活性较高，在溶剂二氯甲烷室温中反应, TLC检测1 d基本能反应完全, 产率为72%～87%，dr值为4/1～2/1。

表1 反应条件的优化

2.2 反应机理

在本实验和文献报道基础上[12-16]，推测该反应可能机理如Scheme 2所示:在有机碱DBU的催化下，氧化吲哚-色酮合成子1与硝基苯乙烯2发生Michael/Michael加成环化反应, 得目标产物色满酮并环己烷螺环氧化吲哚类化合物3。

合成了9个未见文献报道的新型色满酮并环己烷螺环氧化吲哚类化合物3a～3i，产率72%～87%，dr值4/1～2/1。该类化合物含有连续5个立体中心，包括一个螺环季碳中心，可以为生物活性筛选提供化合物源。