欧洲葡萄花翅小卷蛾性信息素7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯的简便合成

张海瑞, 黄 飞, 张玉顺, 陶云海

(1. 云南大学 化学科学与工程学院，云南 昆明 650091； 2. 昆明博鸿生物科技有限公司，云南 昆明 650501)

葡萄花翅小卷蛾属于鳞翅目卷蛾科、花翅小卷蛾属，是一种严重危害多种经济作物的世界性害虫，被包括中国在内的许多国家列为禁止入境的检疫性有害生物。该虫原产于意大利，现已传至欧洲、非洲北部和西部、亚洲的中东和远东地区以及美国部分地区[1-2]。

Scheme 1

目前，农药杀灭仍是农业防治害虫的基本方法。然而，长期、大量使用农药可能导致诸多副作用，如防治成本提高、破坏生态环境和农药残留等。因此，国内外研究人员一直在努力探索害虫防治新技术。应用昆虫信息素防治害虫作为一种生物防治技术，具有活性高、选择性强、无毒、不污染环境、不杀伤天敌、不易产生抗药性等优点，已成功应用于多种农林害虫的防治[3-4]。以昆虫性信息素为基础的大量诱捕法和交配干扰法应用于桃条麦蛾的防治，具有广泛的应用前景[5]。

葡萄花翅小卷性信息素为7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯(1)[6]。其合成方法已多有报道，主要方法如下：烯炔化合物选择性加氢[7-8]；卤代烯烃与金属有机试剂偶联[9-10]；Wittig反应构建双键[11-12]；特殊路线[13-14]。这些路线大多存在步骤烦琐、试剂昂贵、反应条件苛刻和立体选择性、收率较低等缺点。研究新的合成路线具有重要的现实意义。

本课题组长期从事昆虫信息素的合成研究，以Wittig烯化策略合成了若干昆虫信息素[15-19]。本文采用Wittig烯化路线合成7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯(1)，从廉价易得的1,5-二溴戊烷(2)出发，制成格氏试剂后与甲醛发生格氏加成反应得到1,7-庚二醇(3)，单酯化得到7-羟基庚醇乙酸酯(4)，氧化得到7-氧代庚醇乙酸酯(5)，与(2,2-二甲氧基乙基)三苯基溴化膦进行Wittig反应并水解得到9-氧代-7E-壬烯乙酸酯(8)，再与正丙基三苯基溴化膦进行Wittig反应得到7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯(1, Scheme 1)，总产率13%,其结构经1H NMR和13C NMR确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Ascend/Avance III 600 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS作为内标)；Aglilent 7820A型气相色谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

氮气保护下，将镁屑48.6 g(2 mol)加入400 mL无水THF中，缓慢滴加1,5-二溴戊烷460 g(2 mol)的无水THF(1.6 L)溶液，滴毕，反应1 h得格氏试剂。将甲醛气体缓慢通入上述格氏试剂中，搅拌下反应12 h。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，蒸除THF，残余物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取，合并有机层，依次用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=石油醚/乙酸乙酯)纯化得无色液体3132 g，产率50%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 3.59(t,J=6.0 Hz, 4H, CH2OH), 1.55～1.43(m, 4H, CH2), 1.36～1.30(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 62.66(2C), 32.42(2C), 29.01, 25.56(2C)。

(2)4的合成

将化合物366.0 g(0.5 mol)和乙酸30.0 g(0.5 mol)溶于1 L甲苯中，升温至75 ℃，向混合物中加入NKC-9离子交换树脂15 g，搅拌下反应10 h。加入适量饱和碳酸钠溶液，分液，水层用甲苯(3×200 mL)萃取，合并有机层，依次用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得无色液体461 g，产率70%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 4.00(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2OCO), 3.57(t,J=6.0 Hz, 2H, CH2OH), 1.99(s, 3H, CH3CO2), 1.60～1.55(m, 2H, CH2), 1.54～1.50(m, 2H, CH2), 1.33～1.28(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 171.21, 64.43, 62.58, 32.44, 28.84, 28.43, 25.69, 25.47, 20.81。

(3)5的合成

将化合物452.3 g(0.3 mol)溶于600 mL干燥二氯甲烷中，冰浴冷却，搅拌下分批加入氯铬酸吡啶97 g(0.45 mol)，搅拌下反应12 h。过滤，滤饼用二氯甲烷(3×100 mL)洗涤，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得无色液体545.5 g，产率88%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.69(s, 1H, CHO), 3.97(t,J=6.7 Hz, 2H, CH2OCO), 2.39～2.33(m, 2H, CH2), 1.97(s, 3H, CH3CO2), 1.60～1.54(m, 4H, CH2), 1.34～1.25(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 202.31, 170.93, 64.15, 43.52, 28.54, 28.20, 25.49, 21.70, 20.75。

(4)7的合成

将2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(6)84.5 g(0.5 mol)和三苯基膦144 g(0.55 mol)溶于50 mL甲苯中，回流反应24 h。冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，真空干燥得淡黄色固体7116.5 g，产率54%。

(5)8的合成

氮气保护、冰浴冷却下，将化合物7215.7 g(0.5 mol)和1 L无水THF混合，分批加入t-BuOK 56.1 g(0.5 mol)，搅拌下反应1 h。滴加543.1 g(0.25 mol)的无水THF(500 mL)溶液，滴毕，搅拌下反应12 h。用1 L饱和氯化钠溶液淬灭反应，分液，有机层用饱和NaCl溶液洗涤待用。向上述THF溶液中加入对甲苯磺酸4.3 g(0.025 mol)，反应4 h。用饱和Na2CO3溶液中和至pH中性，加入NaCl至饱和，分液，有机层依次用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得淡黄色液体827.8 g，产率56%，纯度>90%，E/Z>98/2;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.67(d,J=7.0 Hz, 1H, CHO), 6.81(dt,J=15.0 Hz, 7.1 Hz, 1H, =CH), 6.08(dd,J=15.0 Hz, 7.0 Hz, 1H, =CHCHO), 4.05(t,J=6.5 Hz, 2H, CH2O), 2.01～1.95(m, 5H, COCH3, CH2), 1.62～1.57(m, 2H), 1.36～1.22(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 193.84, 171.00, 158.38, 132.93, 64.22, 32.44, 28.60, 28.33, 27.57, 25.54, 20.82。

(6)1的合成

氮气保护、冰浴冷却下，将丙基三苯基溴化磷77 g(0.2 mol)和500 mL无水THF混合，加入1 mol·L-1六甲基二硅基氨基钠0.2 mol的无水四氢呋喃(200 mL)溶液，搅拌下反应2 h。冷却至-78 ℃，滴加化合物819.8 g(0.1 mol)的无水THF(100 mL)溶液，搅拌下反应12 h。用1 L饱和NaCl溶液淬灭反应，回收四氢呋喃，用石油醚(3×200 mL)萃取，合并有机层，依次用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得无色液体116.8 g，产率75%，纯度88%，E,Z/E,E=88/6;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 6.29(ddd,J=15.0 Hz, 11.0 Hz, 1.0 Hz, 1H, =CH), 5.90(ddd,J=11.0 Hz, 10.7 Hz, 1.1 Hz, 1H, =CH), 5.63(dtd,J=15.0 Hz, 7.5 Hz, 1.1 Hz, 1H, =CH), 5.30(dtd,J=10.7 Hz, 7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H, =CH), 4.05(t,J=6.4 Hz, 2H, CH2O), 2.18～2.13(m, 2H, CH2), 2.10～2.05(m, 2H, CH2), 2.03(s, 3H, CH3CO2), 1.68～1.60(m, 2H, CH2), 1.39～1.25(m, 6H, CH2), 0.98(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 171.11, 134.25, 131.66, 127.87, 125.57, 64.49, 32.65, 29.15, 28.72, 28.46, 25.70, 20.91(2C), 14.21。

本文采用Wittig烯化策略合成7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯，关键点在于：合适的7C片段和反式双键的构建。

虽然1,7-庚二醇已经是商品化试剂，但是价格昂贵，只适合于实验室规模，目前合成方法是1,7-庚二酸酯化后加氢还原，但是1,7-庚二酸本就价格昂贵，不易获得，这个方法缺乏放大制备的价值。因此，本文首先改进1,7-庚二醇的合成方法，按照常规方法将廉价易得的1,5-二溴戊烷(2)与金属镁反应制得相应的格氏试剂，通入甲醛气体即得1,7-庚二醇(3)。虽然产率偏低(50%)，但所用原料都是廉价易得的普通化学品，容易放大规模。

1,7-庚二醇按照文献[16]的方法单酯化得到7-羟基庚醇乙酸酯(4)，再氧化得到7-氧代庚醇乙酸酯(5)，产率较高。1,7-庚二醇单酯化反应的副产物主要为相应的二乙酸酯，另外有少量原料剩余，考虑1,7-庚二醇价格昂贵，可以回收原料和二乙酸酯再利用，以降低成本。

7-氧代庚醇乙酸酯(5)进行Wittig反应增加2C是构建反式双键的关键步骤。(2,2-二甲氧基乙基)三苯基溴化膦(7)的制备采用常规方法，但是相比低碳数烷基三苯基溴化膦的制备较难，产率较低。为了充分利用原料，可以重复利用含有未反应原料的滤液进行下一次反应。相比一般Wittig反应要求极低温度以达到满意的顺式异构纯度，随后的Wittig反应不需要极低温度，冰浴冷却即可。该反应的反式异构纯度超过98%，但是产率不够满意。后处理时，无论用中性的NaCl溶液还是稀酸淬灭，都会有少量的缩醛水解，可能是由于2-烯醛缩醛不够稳定。因此没有分离纯化所得缩醛而是经过简单处理后，直接用稀酸水解得到9-氧代-7E-壬烯乙酸酯(8)，两步合并产率为56%。

最后，9-氧代-7E-壬烯乙酸酯(8)与正丙基三苯基溴化膦进行Wittig反应得到目标产物1，产率满意，异构纯度略低(E,Z/E,E=15～13/1)，而一般Wittig反应在极低温度下以六甲基二硅基氨基钠为碱，可以达到Z/E>100/3。所得目标产物已提供给引诱剂研究者检测，显示出良好效果，表明目标产物含有少量异构体不影响引诱活性。由1的1H NMR谱图(图略)可知，在δ6.3、 5.9、 5.6和5.3处各有一个氢的多重峰，与文献数据[14]一致，也与我们合成的其他E,Z-共轭双键化合物一致[15,20]。由1的13C NMR谱图(图略)可知，在δ134.25、 131.66、 127.87和125.57处的特征峰，与文献数据[14]一致，也与我们合成的其他E,Z-共轭双键化合物一致[15,20]。