睡眠呼吸暂停综合征延长双相障碍患者抑郁相的快速眼动睡眠时间并缩短躁狂相的熟睡时间

金志兴，王媺媞，周 千，吕洞宾，王 凡，黄秦特，吴政霖，李海滨，徐初琛，曹 岚，赵 杰，曹彤丹，黄海婧，方贻儒，洪 武

1. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心精神科，上海200030；2. 上海市黄浦区精神卫生中心精神科，上海200023

睡眠呼吸暂停综合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAS）在双相障碍（bipolar disorder，BD）患者中的患病率约为24.5%，与在普通人群中的患病率相当[1]。既往研究[2]表明，SAS可能是BD治疗转归的重要影响因素。首先，SAS所导致的睡眠中断是导致BD病情不稳定的重要因素之一；第二，SAS带来的某些问题，如生活质量、社会功能、人际关系、工作效率下降，以及记忆、注意和执行新任务等方面的问题可能导致BD的误诊或漏诊；第三，肥胖与SAS和BDⅠ型患者的预后较差相关；第四，SAS与BD常见的共病有相当大的重叠，如心血管疾病、中风、高血压、糖尿病等，均为增加患者死亡率的共同危险因素，这些危险因素的存在都会促进其他危险因素的发展或恶化[2]。但SAS对BD患者不同发作状态下的睡眠分期的影响值得进一步研究，以期为BD患者睡眠障碍的精准治疗提供一定的依据。本研究拟运用基于心肺耦合分析（cardiopulmonary coupling，CPC）的睡眠质量评估系统，观察SAS对BD患者不同发作状态下的睡眠分期的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

235例BD患者为2016—2017年期间在上海交通大学医学院附属精神卫生中心进行治疗的患者，210例健康对照（healthy controls，HC）为同一时期经医院内部广告招募获得。本研究已通过上海交通大学医学院附属精神卫生中心伦理委员会审批。

1.2 入组标准

BD患者：①符合《国际疾病分类第十版》（International Classification of Diseases，ICD-10）中的BD（F31）诊断标准，经由至少3名有经验的精神科医师明确诊断（至少1位为副主任医师及以上职称）。②年龄18～65岁。③自愿参加研究，并签署知情同意书。患者的发作状态包括抑郁相（BD depressive state，BDD；F31.3、F31.4、F31.5）、 躁 狂 相（BD manic state，BDM；F31.0、F31.1、F31.2）和混合相（BD mixed state，BDX；F31.6）。

HC：①无ICD-10精神和行为障碍（F00～F99）诊断的疾病史。②入组前1个月内未服用过任何神经/精神类药物。③年龄18～65岁。④自愿参加研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

重大躯体疾病史，如高血压、糖尿病、器官衰竭所致的脑病或转移性肿瘤等；不稳定的躯体疾病，如严重心脏病、重性哮喘等；神经系统异常史，如重大头部创伤（意识丧失持续时间达到5 min或以上）、癫痫、脑肿瘤、脑血管病或神经变性疾病；可能导致精神症状的躯体疾病，如多发性硬化、伤寒、甲状腺疾病等；可能影响基于CPC的睡眠质量检测结果的疾病，如心律失常等。

1.4 基于CPC的睡眠质量评估系统

CPC由哈佛大学医学院睡眠医学中心提出[3]，通过分析心律信号与呼吸信号的关联度与互谱功率生成睡眠期心肺耦合动力学频谱，从而对睡眠期呼吸事件及睡眠的稳定性进行分析，并通过睡眠呼吸紊乱指数（apnea-hypopnea index，AHI；即平均每小时睡眠中，呼吸暂停与低通气的总次数）来评估睡眠呼吸障碍的严重程度。CPC作为一种简便、经济、有效的睡眠评估方法，既往曾被应用于精神疾病患者的睡眠相关研究[4-6]，得到了较可靠的结果。因此，本研究所有被试均进行基于CPC的睡眠监测，获取睡眠时间结构、AHI、睡眠体位、心率等指标，并分析出被试总体睡眠质量。

研究所用的基于CPC的睡眠质量评估系统来自南京丰声永康软件科技有限公司。所有被试均于晚上20:00佩戴仪器，通过背胶将仪器贴在胸口心脏右斜上方或正上方。设定仪器后，嘱被试照常睡眠，尽量避免因佩戴仪器而产生心理压力。次日上午7:00移除仪器，将采集的睡眠数据导入配套的软件，由软件自动分析，生成报告和数据，无需人工判读。数据中可自动生成“采集有效比率”指标，若其值小于60%，视为采集无效。本研究中，有42例数据采集无效，最终有效数据例数为445例。

1.5 观察指标

人口学资料包括被试性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）。由基于CPC的睡眠监测系统获取睡眠总时间、睡眠效率、初入熟睡时间、熟睡时间、熟睡超过20 min片段次数、熟睡超过30 min片段次数、浅睡时间、快速眼动（rapid eyes movement，REM）睡眠时间、觉醒时间、AHI、体位变化次数、中途起床次数、熟睡心率平均值、浅睡心率平均值、REM睡眠心率平均值、觉醒睡眠心率平均值、仰卧位占比、仰卧位AHI、右侧卧位占比、右侧卧位AHI、左侧卧位占比、左侧卧位AHI、俯卧位占比、俯卧位AHI、睡眠质量总评（系统根据上述指标与参考值的差距进行综合打分）等指标。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 人口学资料

对8组被试的年龄、性别行单因素方差分析显示，组间年龄差异无统计学意义（P＞0.05）、性别差异有统计学意义（P=0.009）（表 1）。

表1 8组被试的人口学资料Tab 1 Demographic information of 8 groups of subjects

2.2 睡眠相关数据

对8组被试的睡眠相关数据进行多元方差分析，将性别作为协变量，各组睡眠相关数据概况见表2。

表2 8组被试的睡眠相关数据Tab 2 Sleep-related data of 8 group of subjects

Continued Tab

诊断和SAS的交互作用对因变量的影响存在统计学意义（F=2.030，P=0.005），罗伊最大根（Roy's Largest Root） =0.102，偏η2（partialη2） =0.092，即诊断对睡眠相关数据的影响在有/无SAS之间存在差异。

2.2.1 交互作用及交互项的单独效应分析 多元方差分析显示，诊断和SAS的交互作用对熟睡时间、REM睡眠时间、总AHI和仰卧位AHI的影响有统计学意义（P＜0.05）（表3）。为排除交互作用对这些指标的影响，分别行诊断及SAS的单独效应分析。

诊断的单独效应分析（表3）显示，非SAS被试中不同诊断对熟睡时间、REM睡眠时间、总AHI和仰卧位AHI的影响均无统计学意义（P＞0.05），SAS患者中不同诊断对这4种参数的影响均有统计学意义（P＜0.05）。对SAS患者上述4种参数在不同诊断之间的差异进行了两两比较，结果（表4）显示：HC的熟睡时间长于BDD和BDM，差异有统计学意义（P＜0.05）；BDD的REM睡眠时间长于HC和BDM，差异有统计学意义（P＜0.05）；BDM的总AHI多于HC、BDD和BDX，差异有统计学意义（P＜0.05）；BDM的仰卧位AHI多于HC和BDD，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示SAS对BDD患者的REM睡眠时间有显著延长作用。对BDM患者的熟睡时间有显著缩短作用，仰卧位对BDM患者的SAS症状加重的影响更显著。

SAS的单独效应分析（表3）显示：4种诊断中SAS对熟睡时间的影响均有统计学意义（P＜0.05，SAS患者短于非SAS被试）；4种诊断中SAS对总AHI的影响均有统计学意义（P＜0.05，SAS患者多于非SAS被试）；4种诊断中SAS对仰卧位AHI的影响均有统计学意义（P＜0.05，SAS患者多于非SAS被试）；但仅在BDD和BDX中，SAS对REM睡眠时间的影响有统计学意义（P＜0.05，SAS患者长于非SAS被试）。

表3 睡眠相关数据统计：交互项的单独效应分析Tab 3 Statistics of sleep-related data: individual effect analysis of interactive terms

表4 交互项中诊断单独效应的两两比较（P值）Tab 4 Pairwise comparisons of diagnostic simple effects in interactive terms (P values)

2.2.2 非交互项的主效应分析 对于无诊断-SAS交互作用的指标，行诊断及SAS主效应分析。

诊断主效应对BMI、睡眠质量总评、熟睡心率平均值、浅睡心率平均值、REM睡眠心率平均值、觉醒心率平均值、中途起床次数的影响均有统计学意义（P＜0.05）（表5）。两两比较结果显示：HC的BMI显著高于BDD和BDM；HC的睡眠质量总评好于BDD、BDM和BDX；HC的熟睡心率平均值慢于BDD、BDM和BDX，BDD的熟睡心率平均值慢于BDM；HC的浅睡心率平均值慢于BDD、BDM和BDX，BDD的浅睡心率平均值慢于BDM；HC的REM睡眠心率平均值慢于BDD、BDM和BDX，BDD的REM睡眠心率平均值慢于BDM；BDM的觉醒心率平均值快于HC（表6）。提示BDM患者的熟睡心率、浅睡心率和REM睡眠心率增快在3种发作状态中最为显著。

SAS主效应对浅睡时间、觉醒时间、睡眠质量总评、右侧卧位占比、右侧卧位AHI、左侧卧位AHI、俯卧位AHI、熟睡超过20 min片段次数、熟睡超过30 min片段次数、体位变化次数、中途起床次数的影响均有统计学意义（P＜0.05）。其中，SAS患者的浅睡时间及觉醒时间均长于非SAS被试，睡眠质量总评差于非SAS被试，右侧卧位占比大于非SAS被试，右侧卧位AHI、左侧卧位AHI、俯卧位AHI均多于非SAS被试，熟睡超过20 min片段次数、熟睡超过30 min片段次数均少于非SAS被试，体位变化次数、中途起床次数均多于非SAS被试（表5）。

表5 睡眠相关数据统计：非交互项的主效应分析Tab 5 Statistics of sleep-related data: main effect analysis of non-interactive items

表6 非交互项中诊断主效应的两两比较（P值）Tab 6 Pairwise comparisons of diagnostic main effects in non-interactive items (P values)

3 讨论

3.1 SAS对BD睡眠分期的影响

本研究结果表明，在睡眠总时间相同的情况下，通过交互项的单独效应分析排除诊断的影响后，SAS仍对各组患者睡眠的各个分期都产生显著的影响，具体表现为浅睡时间、REM睡眠时间、觉醒时间显著延长，熟睡时间显著缩短，连续熟睡片段（20 min和30 min）数目减少，体位变化次数增加，中途起床次数增加。SAS和诊断对于睡眠参数的影响存在交互作用。交互项的单独因素分析表明，在SAS患者中，不同诊断对于REM睡眠时间和熟睡时间的影响有统计学意义，但在非SAS被试中，不同诊断对于睡眠时间的影响无统计学意义。对于BD不同发作类型来说，SAS对BDD患者的REM睡眠时间有显著的延长作用。既往研究[8]表明，BDD表现出REM潜伏期缩短、REM密度增加、睡眠连续性降低和慢波睡眠潜伏期延长，与本研究结果较为一致。此外，本研究还发现，在SAS患者中，BDM和BDD的熟睡时间显著缩短，尤以BDM更为显著。有学者[9]提出，躁狂患者的睡眠减少可能不是由于睡眠需求的减少，而是整个BDM过度活动的伴随症状，在许多情况下，睡眠减少可能是导致躁狂发作的一个重要因素。既往研究[10]表明，睡眠障碍可能增加BD患者罹患肥胖、心血管疾病和糖尿病的风险，睡眠障碍还和BD患者的自杀企图的风险增加有关。因而，本研究的结果进一步明确了SAS对BD患者的显著不良影响，尤其是对BDD、BDM患者睡眠的不同影响，凸显了改善伴有SAS的BD患者睡眠的临床意义，并在可能为开发针对BD不同发作状态不同睡眠时相的睡眠改善疗法提供一定的依据。另外，既往研究[11]表明，肥胖可导致SAS风险增加；但本研究中，SAS和诊断的交互作用对BMI的影响无统计学意义，且SAS的主效应对BMI的影响亦无统计学意义，故可排除SAS对BMI的影响。可以认为，尽管本研究中HC的BMI显著高于BD患者，但BD患者的睡眠障碍仍显著重于HC。

3.2 BD不同发作状态下睡眠心率的差异

本研究结果未发现SAS对BD患者睡眠心率的影响，但BD不同发作状态的睡眠心率本身即有显著不同。总体来看，BDM的睡眠心率最快，BDX次之，BDD再次，HC最慢；不同睡眠阶段下，趋势与总体趋势相同。既往研究表明，BD的自主神经系统功能紊乱，且睡眠对这种紊乱可能存在加强作用[12]，从而可导致睡眠心率增快[13]；此效应在BDM中最为显著[14]，与本研究结果一致，可能进一步揭示了改善自主神经功能对BD治疗的临床价值。

3.3 BD不同发作状态下睡眠体位与AHI的关系

总体来看，BD的AHI高于HC，其中BDM的AHI最高。不同睡眠体位下，仰卧体位对BDM的AHI有最显著的增益效应。既往研究[15]表明，仰卧体位可加重睡眠呼吸暂停与低通气。尽管研究[16]已经证实，持续气道正压在改善睡眠呼吸暂停与低通气方面的疗效较为显著，但位置调整技术也不失为一种便捷可行的方法。对于患有SAS的BD患者而言，尤其是BDM患者，减少仰卧位睡眠对于改善睡眠呼吸暂停与低通气有一定的临床意义。

3.4 局限性

本研究未对被试的婚姻、教育、烟酒史、共患其他精神疾病、躯体疾病、目前服用精神类药物情况、病程、症状缓解程度等信息进行收集，因而结果存在较多混杂因素；但因本研究样本量较大，各组混杂因素相对趋于均衡，故对结果的影响可能有所减小。本研究未对SAS及BD发作的先后顺序进行收集，因而未能把握其对结果的影响。入组的BD患者未经过临床定式访谈，但均已经由至少3名有经验的精神科医师明确诊断（至少1位为副主任医师及以上职称），诊断的确立仍有一定的可靠性。

目前临床上多用多导睡眠图（polysomnography，PSG）对患者的睡眠状况进行评估，但由于其价格昂贵、连接复杂、使用不便，尤其是对住院的精神疾病患者来说，可能增加一定的护理、看护人力成本。CPC虽然检测简便和价格低，但因其是基于心电图的睡眠期间心肺耦合评价技术，并不是一种睡眠阶段或呼吸事件检测法，因此准确性不如PSG；但对于重性精神疾病患者，PSG的使用依从性较低。因此，本研究仍选用CPC对BD患者进行睡眠监测。

3.5 总结

SAS对BD患者不同发作状态下睡眠分期存在一定的影响，尤其是对BDD的REM睡眠时间有较为显著的延长作用，对BDM的熟睡时间有较为显著的缩短作用。BD患者，尤其是BDM患者的睡眠心率增快，但与SAS无显著关联；BD患者，尤其是BDD患者的睡眠呼吸暂停与低通气增多；仰卧位可加重BD患者的睡眠呼吸暂停与低通气，且这种效应在BDD患者中尤为显著。本研究结果可能为开发针对BD不同发作状态不同睡眠时相的睡眠改善疗法提供一定的依据，揭示改善自主神经功能对BD治疗的临床价值，并对改善BD患者的睡眠体位有一定的指导意义。