经硬性支气管镜冷冻肺活检诊断间质性肺疾病2例

程宇 吕莉萍 唐飞

弥漫性间质性肺疾病(Diffuse interstitial lung disease, DILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，临床上通常表现为限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。但该疾病在明确诊断上较困难，一方面需要多学科密切合作[1]，另一方面要取得较大标本量的病变肺组织满足病理学诊断需要。在当前的医疗水平及技术下获取病变肺组织的方法很有限，主要为：(1)经支气管镜肺活检(Transbronchoscopic lung biopsy, TBLB)，此项技术操作简单，且广泛运用于临床，甚至在儿童肺部疾病中的应用也越来越多[2]，但其获取的组织样本量小，质量较差，无法达到病理诊断的需求量；(2)CT引导下的经皮肺穿刺活检，此项技术在外周型病变的肺部疾病中应用更为广泛 ，但是在获取标本的组织量上也难以满足病理需要，若反复、多次获取标本会大大增加血气胸的风险[3]；(3)外科肺活检(Surgical lung biopsy, SLB)，通过外科手术的方式获得的组织标本量大且完整，是诊断间质性肺疾病重要的手段[4]，但是其风险大、成本高，且对患者自身的心肺功能要求高等特点，在临床上往往很少应用。我院为了解决临床上诊断DILD困难的问题，通过经支气管冷冻肺活检(Transbronchial cryobiopsy,TBCB)成功取得了2例高质量的标本组织，满足了病理的需求，为临床的诊疗保驾护航，报道如下。

临床资料

例1，患者，女，45岁，系“反复咳嗽1年余，劳力性气促半年”于2019年1月7日入院。患者1年多前无明显诱因下出现反复咳嗽，咳少量白痰，自诉用止咳药物治疗。2018年4月26日外院胸部CT提示“间质性肺炎”(未见CT)，予抗感染等对症治疗(具体不详)，半年前患者出现劳力性气促，开始时程度较轻，未予重视，但劳力性气促呈进行性加重，2018年9月再次就诊外院，行胸部CT(见图1)提示双下肺磨玻璃影及网格状阴影，局部可见牵拉性支气管扩张，纵隔内淋巴结轻度增大伴钙化，予对症治疗(具体不详)后症状稍好转出院，出院后仍有咳嗽、胸闷，近1月来胸闷较前明显加重，为求进一步诊治入住我院。

既往史、个人史及家族史：2005年开始出现晨僵、关节畸形，未予重视，自述20余年前曾因咯血在外院诊断为“支气管扩张”，有甲状腺功能减退症病史，去年曾从事服装生产工作1年，无特殊药物接触史，否认高血压、糖尿病、肝炎等疾病史，其父母为近亲结婚，其父亲有类风湿性关节炎病史。

入院体检：体温36.5℃，脉率90次/分，呼吸频率22次/分，血压130/80mmHg。查体：神清，精神欠佳，呼吸稍促。浅表淋巴结未及肿大。胸廓外观无畸形，两肺呼吸音粗，双下肺底可闻及爆裂音。双下肢无浮肿。双侧指关节畸形，右侧明显，生理反射存在，病理反射未引出。

辅助检查：2019.1.7血气分析：PH 7.413，PCO236.3 mmHg，PO2138 mmHg，PO2/FIO2475.86 mmHg，FIO229%。血常规：WBC 3.72×109/L，NEUT% 27.7%，HGB 101 g/L，PLT 148×109/L。自身抗体22项示：抗核抗体(+)1 ∶100；抗SS-A抗体阳性。抗CCP示：164.68 RU/mL。生化、血凝、痰革兰染色、免疫组合、血清结核抗体、类风湿组合、痰抗酸染色、痰普培及真菌培养、PPD试验均未见明显异常。胸部高分辨CT平扫：双下肺磨玻璃影及网格状阴影，局部可见牵拉性支气管扩张，纵隔内淋巴结轻度增大伴钙化。

入院诊断：(1)结缔组织病相关间质性肺炎？(2)类风湿性关节炎？(3)甲状腺功能减退症；(4)粒细胞减少

入院后予以头孢西丁抗感染、平喘、止咳化痰等治疗，患者及家属拒绝外科肺活检，为明确诊断于2019年1月11日在全麻下行经硬质气管镜冷冻肺活检术。操作方法：插入硬镜鞘管，连接高频喷射呼吸机及麻醉机通气，在可弯曲支气管镜引导下预置球囊导管进入左下支气管，再次通过硬镜鞘管置入可弯曲支气管镜，通过操作孔道插入冷冻导管，将冷冻探头置入左下内、前、外、后各段支气管，设置二氧化碳冷冻压力50～60bar，冷冻时间5s，后立即拔出冷冻导管，共在左下支气管内用冷冻治疗仪冻取出5块组织，大小约为5 mm×5 mm左右，手术完成顺利，相比于传统的TBLB具有明显的优势(见图2)。TBCB术后活检部位气管管腔内轻度出血，经过抽吸及局部注入血凝酶后出血停止，术后胸片未见明显气胸、纵隔及皮下气肿，患者无明显不适主诉。术后活检组织送检我院病理科提示：送检组织标本满意，病理诊断：间质性肺炎，结合病史，符合类风湿性关节炎继发普通型间质性肺炎(见图3)。根据病理结果诊断“结缔组织病相关间质性肺炎”，治疗上予以来氟米特+甲强龙治疗及雷公藤免疫抑制治疗。

例2， 患者，女，65岁，患者2年前无明显诱因下出现阵发咳嗽、偶有咳少量白色粘痰，始无胸闷不适感，后渐有活动后气促，休息后缓解，未予特殊重视，后症状进行性加重，轻度体力活动即有闷喘，无黄脓痰，2018.1就诊武汉中南医院，胸部CT示两肺间质性改变，ANA，R052阳性，诊断结缔组织病相关性肺疾病，建议患者外科肺活检，患者拒绝，给予甲强龙40mg同时给予抗感染等治疗后，患者症状好转，后复查胸部CT两肺间质性改变好转。2月前患者咳嗽、胸闷加重，就诊当地胸部CT示两肺弥漫性病变间质性肺炎(见图4)，肺功能示中度限制性通气功能障碍，伴弥散降低。给予抗感染解痉治疗好转不明显，现患者闷喘较前进一步加重，伴咳嗽咳黄白痰，无发热、痰血、不适，为求进一步诊治入住我院。入院检查：2019.3.7血气分析：PH 7.396，PCO233.3 mmHg，PO299.3 mmHg，CSO297.9%，PO2/FIO2342.41 mmHg，FIO229%。血常规：WBC 6.92×109/L，RBC 4.28×1012/L，HGB 125 g/L，PLT 376×109/L。生化示：ALP 166 U/L，GLU 6.27 mmol/L。呼吸道感染病原体谱示：流感病毒A型 阳性。类风湿组合示：RF 阳性。女性肿瘤标志物示：CA-153 459.9 u/mL，CYFRA21-1 13.13 ng/mL，NSE 8.13 ng/mL，CEA 6.05 ng/mL。自身抗体22项、ANCA、血凝未见明显异常。胸部HRCT示：两肺间质性肺炎可能。肺功能检查：VC 1.5L(预计值2.48L),FVC 1.49 L，FEV11.24 L(预计值1.98L)，FEV1/FVC=83.3%，MMEF 75/25 1.15 L/s，提示中度限制性通气功能障碍，每分钟最大通气量轻度降低，支气管舒张试验阴性。患者诊断不明，予以头孢替安抗感染、平喘、化痰等治疗后症状改善不佳，于2019年3月13日行硬质支气管镜冷冻肺活检术，操作步骤同上，于右下肺内、后基底段及背段支气管取得7块，标本直径平均大小约5 mm。术后病理示：镜下见牵拉性支气管扩张，成簇的囊泡样气腔，腔内出血、胶原沉积肺泡隔，呼吸性细支气管、支气管壁周围有大量增生的平滑肌束，肌性硬化，见淋巴细胞、浆细胞浸润，细支气管腔内见粘液栓，符合普通型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎改变(见图5)，诊断考虑为自身免疫特征的间质性肺炎，治疗上予以激素及吡非尼酮口服治疗。

讨 论

DILD是危害人类健康的呼吸系统重要疾病之一，其发病率及病死率呈逐年上升趋势[5]，大多数患者通过典型的临床表现及高分辨CT临床诊断，目前国内的临床-放射影像学(clinico-radiologic，CRP)即CR经验诊断模式已不能满足精准化医疗时代的需求，要向临床-放射影像学-病理学(clinico-radiologic-patholo gic，CRP)即 CRP 精准诊断模式进行转型，提高病因诊断率[6]。TBCB作为一种肺活检技术，在2009年由Babiak团队首次将支气管腔内冷冻活检技术应用于外周肺组织[7]以及在2015年由郭述良团队引入国内以来[8]，成功的在世界范围内推广应用，具有创伤小、标本大且质量高、并发症少，且适应范围广[9]，包扩DILD、肺部肿瘤、肺外周局部病变的活检以及肺移植术后状态的监测[10]。

李晓团队[11]通过对53例弥漫性肺疾病患者行经支气管镜肺活检，其中采用冷冻活检者17例(冷冻组)，采用常规活检钳活检者36例(常规组)，实验结果发现经气管镜冷冻活检标本的组织面积[(44.2±17.2)mm2比(7.5±6.1)mm2]、临床诊断率(88.2%比36.1%)明显高于常规活检标本(均P<0.05)，而人工伪差(11.8%比52.8%)明显降低(P<0.05)，最终通过多学科会诊后DILD诊断率高达70%以上。而我院完成的两例TBCB活检组织标本直径均≥5 mm，均得到了阳性的诊断结果。

TBCB手术存在多种直接以及间接的并发症，其中最主要的是出血及气胸。通过国内外的文献报道[12-13]，与TBLB相比较，出血风险及气胸无明显差异。TBCB总体出血率约76.0%，但多以轻度出血为主，轻度出血率约53.2%，中度出血率17.7%～22.3%，重度出血率在0.5%～6%[12,14-15]。轻度出血可通过可弯曲镜持续抽吸以及止血药的局部多次注入完成止血，中-重度的出血可通过止血球囊至出血叶段支气管封堵止血。也可以在硬镜下填塞止血纱布至出血叶段支气管内止血，极少数病例需要通过支气管动脉栓塞及外科手术进行止血[16]。而TBCB总体气胸、纵隔气肿以及皮下气肿的发生率在10%左右，都可自行吸收或者经胸腔闭式引流及胸骨上窝切开皮肤引流短期内自愈[17]。我院两例TBCB术中术后均未出现明显出血及气胸，术后恢复良好。

图1 病例1患者的胸部CT表现 图2 TBCB与TBLB取材标本对比 图3 病例1患者冷冻肺活检的病理图像(HE ×100) 图4 病例2患者的胸部CT表现 图5 病例2患者冷冻肺活检的病理图像(HE ×100)

TBCB作为一种诊断阳性率高，安全、有效的肺活检方法，尤其是在DILD的诊断上前景广泛，相信通过多中心的临床试验将会更好的完善其质量控制及规范操作流程，在临床上进一步推广。