症状性非急性颅内动脉闭塞血管内再通治疗的系统性分析

佟 旭，马 宁，高 峰，莫大鹏，缪中荣

虽然有治疗时间窗限制，颅内动脉闭塞后急性期再通已得到解决。随着静脉溶栓桥接机械取栓的试验成功，治疗颅内大血管闭塞导致的急性缺血性卒中的时间窗已扩展至发病后6 h[1]。实际上，桥接试验的荟萃分析显示，真实治疗时间窗可延长至发病后7.3 h[2]。在已发表ESCAPE试验(Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times,ESCAPE)的时间窗实际上已达发病后12 h[3]。发病后3 h接受tPA静脉溶栓治疗的患者中，每3例就有1例可以获益。而桥接治疗延长至6 h以内，存在大血管闭塞的患者中，每4例就有1例获益[4]。近期在《New England Journal of Medicine》上发表的DAWN试验则把时间窗延长至24 h[5]。

但是，对于超过24 h的非急性期闭塞，甚至时间更久的慢性期闭塞的颅内动脉是否有必要再通、何时再通、能不能再通，如果成功再通后，患者有无功能方面的改善或出现并发症等，仍是具有争议性的焦点。已有病例系列报道，对于慢性颈内动脉或大脑中动脉闭塞患者，他们会出现记忆力减退、注意力不集中等，虽生活可以自理，但不能像以前一样正常工作。如果这些患者存在脑灌注下降，那么他们以后卒中复发风险会明显增加[6]。所以，对于这类患者若能实现闭塞血管的开通，也许可以改善他们的生活和工作状态。另外，在脑血管闭塞后半暗带的存在与否与预后有直接关系，而半暗带是否能存活的关键在于侧支循环的好坏。文献报道，半暗带在血管阻塞24 h后仍有可能存在[7]。

随着高分辨核磁的出现以及多模式影像评估的不断完善，无论应用何种方法治疗，术前充分评估是考量闭塞血管晚期开通必要的第一步。如若开通可行并存在充分的适应证，开通闭塞的颅内动脉可以选择以球囊扩张和(或)支架植入为主要方法的血管内治疗。那么，这种晚期血管内再通手术是否可作为新的治疗策略应用于临床实践呢？或许，是时候设计大型临床试验来探求颅内动脉闭塞后晚期再通的可能性了。

因此，我们拟针对症状性非急性期颅内动脉闭塞血管内再通治疗的临床研究现状进行系统综述，以期为下一步设计和开展前瞻性随机对照临床试验提供线索和参考。

1 方 法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国际上以英文形式公开发表的病例系列研究，且报道的病例数大于3例。

1.1.2 研究对象 症状性非急性颅内动脉闭塞的患者。非急性闭塞是指颅内动脉闭塞到手术治疗时间超过24 h，颅内动脉主要包括颈内动脉颅内段、大脑中动脉、椎动脉颅内段和基底动脉。

1.1.3 治疗方法 血管内治疗，包括球囊扩张和(或)支架植入。

1.1.4 结局指标 提供下列至少一个结局指标：(1)手术成功开通，即术后即刻TICI分级≥2b级[8]；(2)术中并发症，包括脑出血、支架内血栓、远端栓塞、夹层、穿孔、高灌注、穿支闭塞、心脏意外等；(3)术后再狭窄/闭塞，是指随访狭窄率>50%或随访狭窄率-术后残余狭窄率>30%[9]；(4)术后临床不良事件，包括死亡、卒中或TIA复发、补救治疗(例如：再次介入手术或颅内外搭桥手术等)。

1.1.5 排除标准 (1)重复发表的文献；920未能提供结局指标，联系原文作者也无法获得有用数据者。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed数据库，查找国际上以英文形式公开发表的有关“症状性非急性颅内动脉闭塞血管内治疗”的病例数>3例的病例系列研究，检索时限从建库至2019年10月。检索采用自由词与主题词相结合的方式进行，检索公式为：{endovascular[Title/Abstract] OR mechanical [Title/Abstract] OR angioplasty[Title/Abstract] OR balloon[Title/Abstract] OR stent[Title/Abstract] OR recanalization[Title/Abstract] OR revascularization[Title/Abstract] OR “Endovascular Procedures”[Mesh] OR “Thrombectomy”[Mesh] OR “Angioplasty”[Mesh] OR “Angioplasty,Balloon”[Mesh] OR “Stents”[Mesh] OR “Cerebral Revascularization”[Mesh] AND intracranial[Title/Abstract] OR middle cerebral[Title/Abstract] OR basilar[Title/Abstract] OR vertebral[Title/Abstract] OR vertebro[Title/Abstract] OR “Cerebral Arterial Diseases”[Mesh] OR “Middle Cerebral Artery”[Mesh] OR “Basilar Artery”[Mesh] OR “Vertebral Artery”[Mesh] AND nonacute[Title/Abstract] OR subacute[Title/Abstract] OR chronic[Title/Abstract] OR 24 h[Title/Abstract] OR 24h[Title/Abstract] AND occlusion[Title/Abstract] OR occluded[Title/Abstract]}。

1.3 文献筛选、资料提取与数据汇总 由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和汇总数据。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取和汇总内容主要包括：(1)纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及年份、研究人群、总样本量和年手术量等；(2)患者的基本情况，包括年龄、性别、闭塞部位、发病到手术时间、闭塞到手术时间、术前评估内容、手术方式、支架类型、随访时间等；(3)患者的结局指标，包括手术是否成功开通、术中并发症、术后再狭窄/闭塞、术后临床不良事件等。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献435篇，经逐层筛选后，最终纳入15个病例系列研究[7,10～23]，共190例患者，文献筛选流程及结果(见图1)。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的15个研究均来自单中心医院，其中有7个来自中国、4个来自美国、3个来自日本和1个来自韩国，报道的病例数最少是5例，最多是38例，其中亚洲人群143例，西方人群47例。我们按报道的年手术量(病例数÷时间跨度)是否超过3例，将医院分成高体量组(>3 例/y)和低体量组(≤3 例/y)，其中高体量医院有5个，共报道了118例；而低体量医院有10个，却只报道了72例。更多纳入研究的基本特征(见表1)。

表1 纳入15项研究的基线特征

英文缩写：BA=基底动脉，CTP=CT灌注成像，DWI=核磁弥散成像，DSA=数字减影血管造影，HR-MRI=高分辨核磁，ICA=颈内动脉，MCA=大脑中动脉，NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表，PWI=核磁灌注成像，SPECT=单光子发射计算机断层成像，V4=椎动脉颅内段。

术前评估：A=症状性；B=药物治疗失败；C=脑血流动力学障碍;D=影像(梗死小)与症状(NIHSS高)不匹配。闭塞部位：ACI=前循环脑梗死；PCI=后循环脑梗死

2.3 纳入患者的基本特征 纳入本研究的190例患者的平均年龄是60岁，其中前循环闭塞92例，后循环闭塞98例。首次发病到手术时间最长是5 y，影像证实血管闭塞到手术时间最长是1 y，但大部分患者(139例，占73.2%)的发病或闭塞到手术时间在1 m之内。在术前评估时，有154例(占81.1%)是药物治疗失败卒中复发或进展的患者，有129例(占67.9%)是存在脑血流动力学障碍或缺血半暗带的患者。在治疗时，绝大多数患者(171例，占90.0%)接受了支架植入(见表1)。

2.4 纳入患者的手术结局 如表3所示：在190例患者中，有167例(87.9%)实现了手术成功再通，但有38例(20.7%)出现了各种各样的术中并发症，包括脑出血11例(6.0%)、夹层10例(5.4%)、远端栓塞7例(3.8%)支架内血栓6例(3.3%)和穿孔4例(2.2%)。术后随访时间从1 m～94 m不等，临床评估失访6例，影像评估失访51例，术后发生再狭窄/闭塞有22例(15.8%)，其中再狭窄和再闭塞各有11例(7.9%)；术后发生临床不良事件有30例(16.3%)，包括死亡13例(7.1%)、卒中或TIA复发9例(4.9%)和补救治疗8例(4.3%)(见表2)。

2.5 结局指标的危险因素分析 Logistic回归分析显示：闭塞到手术时间≥1 m相比<1 m的患者手术成功开通率更低(75.0% vs 95.9%，OR=0.13，95%CI=0.04～0.45，P<0.01)；高体量组与低体量组相比，术后发生临床不良事件的风险更低(8.6% vs 25.0%，OR=0.28，95%CI=0.10～0.77，P=0.01)。但是，研究人群、闭塞部位和发病到手术时间与各个结局指标均无关，而且我们也未能找到影响术中并发症和术后再狭窄/闭塞的危险因素(见表3、表4)。

表2 纳入15项研究的结局指标

1.术中并发症：包括脑出血、夹层、远端栓塞、支架内血栓、穿孔、穿支闭塞、高灌注、心脏意外等；2.术后临床不良事件：包括死亡、卒中或TIA复发、补救治疗(例如：再次行介入手术或颅内外搭桥等)

表3 症状性非急性颅内动脉闭塞血管内治疗围手术期结局指标的影响因素

表中数据：OR(95%CI)，P值，英文缩写：CI=置信区间，OR=比值比。1.术中并发症：包括脑出血、夹层、远端栓塞、支架内血栓、穿孔、穿支闭塞、高灌注、心脏意外等；2.单因素分析P值<0.2的变量纳入到多因素Logistic回归方程中，并采用基于最大似然估计的向后逐步剔除法筛选影响因素

表4 症状性非急性颅内动脉闭塞血管内治疗的术后临床结局的影响因素

表中数据：OR(95%CI)，P值。英文缩写：CI=置信区间，OR=比值比。1.术后临床不良事件：包括死亡、卒中或TIA复发、补救治疗(例如：再次行介入手术或颅内外搭桥等)；2.单因素分析P值<0.2的变量纳入到多因素Logistic回归方程中，并采用基于最大似然估计的向后逐步剔除法筛选影响因素

图1 文献筛选流程及结果

3 讨 论

最新指南已将血管内介入治疗颅内动脉闭塞的时间窗延长至24 h[1]，因为在急性颅内大血管闭塞的抢救治疗中，时间就是生命，必须争分夺秒。但是对于闭塞超过24 h的患者，目前研究较少，缺少统一的认识。本研究为区别于24 h内的急性期抢救治疗，故将闭塞超过24 h的患者，包括慢性闭塞患者统称为非急性期闭塞。

既往认为渡过急性期的颅内大血管闭塞患者已建立侧支循环，不宜进一步手术干预。但近年研究发现症状性颅内大动脉亚急性和慢性闭塞是不良预后、死亡和脑卒中复发的独立预测因素[24]。尤其是伴有血流动力学障碍患者，尽管接受严格药物治疗，症状仍可能波动、持续或加重，再发脑卒中风险高达20%～30%[6,25]。此外，颅内大动脉慢性闭塞患者的脑组织长期处于低灌注状态，可导致认知功能障碍[26]。通过血运重建改善低灌注区域的血流动力学异常，理论上能预防卒中进展和复发。遗憾的是传统的颅内外搭桥术技术难度大,并发症和病死率高[27]，近年来，血管内再通术逐渐成为一种新的方法开始尝试应用于临床。

在本研究中，发现非急性颅内动脉闭塞血管内治疗虽然技术成功率高，开通率已接近90%，但术中并发症发生率达20%，术后临床不良事件率达16%。因此行血管内再通治疗前综合评估患者情况十分重要，本文提示以下几点值得注意：(1)患者的颅内大血管闭塞时间最好在一个月内；(2)有较小的梗死灶和较大的低灌注区(可以借鉴急性期再灌注治疗研究中使用的RAPID软件进行定量分析)[28,29]；(3)闭塞血管支配区的神经功能缺陷症状反复波动或进展加重(推荐NIHSS变化≥4分或mRS变化≥1分)；(4)经严格的内科治疗(抗血小板治疗、强化降脂及控制危险因素等)无效；(5)术前无严重的神经功能障碍(推荐NIHSS≤8分或mRS≤3分)；(6)治疗中心应具备一定的颅内动脉介入治疗的数量和经验。

另外，我们必须承认本研究存在以下不足之处：首先，由于缺乏相关数据，我们无法分析残端形态、闭塞段成角程度、血栓钙化程度、闭塞长度、支架类型(球扩式支架或自膨式支架)对结局指标的影响。其次，术后血管影像复查失访率较高(51例，占26.8%)；最后，因为各研究间随访时间不同，故需要谨慎看待本文总结的术后再狭窄/闭塞的发生率。

对于某些复发和致残高风险的症状性非急性颅内动脉闭塞的患者，采取血管内治疗成功开通率较高，但是仍然有一定的术中并发症和术后不良事件风险。闭塞到手术时间和治疗中心的年手术量可能会影响患者的手术转归。但由于受纳入研究的数量和质量所限，上述结论尚需开展更多高质量的前瞻性、多中心研究加以验证。