盐酸戊乙奎醚联合乌司他丁对急性肺损伤患者的影响*

程德山 刘梅 解梓琛 孙克玉#

（1 上海市闵行区中心医院 上海201199；2 复旦大学附属闵行医院 上海201199）

急性肺损伤（ALI）是一种常见于婴幼儿的呼吸道疾病，病因为多种复杂因素或直接或间接对毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞造成损伤，导致肺泡水肿及弥漫性肺间质，进而导致患者并发急性低氧性呼吸功能不全[1]。有研究发现[2]，ALI 病理特征主要为通气/血流比例失调、肺容积降低、肺部炎症反应失控及肺顺应性减弱，因此，予以有效手段控制患者炎症反应及改善患者肺通气功能意义重大。盐酸戊乙奎醚是新型抗胆碱药物，不仅可松弛气管平滑肌，减少黏液分泌，改善肺通气功能，还对肺部炎症具有重要调节作用。乌司他丁作为蛋白酶抑制剂，在改善微循环和抑制炎症反应方面均有较好表现。本研究采用盐酸戊乙奎醚联合乌司他丁治疗ALI，取得了显著疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年9 月～2018 年6 月我院收治的急性肺损伤患者120 例，按治疗方式的不同分为干预组和对照组各60 例。对照组男35 例，女25 例；年龄36～65 岁，平均（50.86±4.25）岁。干预组男33 例，女27 例；年龄38～61 岁，平均（49.15±3.61）岁。两组患者一般资料比较无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。纳入标准：（1）符合《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断和治疗指南》相关标准；（2）生存时间≥7 d；（3）受伤至入住重症监护室（ICU）时间≤24 h；（4）近3 个月内无免疫抑制药或激素服药史；（5）患者家属自愿签署知情同意书。排除标准：（1）术前有严重肝肾功能障碍者；（2）妊娠或哺乳期妇女，不能配合实验者；（3）合并肺部疾病或肺动脉高压者；（4）青光眼或对实验用药过敏者；（5）心功能不全尚未纠正者。

1.2 治疗方法 两组患者入院时均给予常规治疗：营养支持、对症治疗、预防感染、机械通气和氧疗。对照组在此基础上加用盐酸戊乙奎醚（国药准字H20020606）治疗，首次肌肉注射4～6 mg，随后每12小时注射1 次，每次3 mg。干预组在对照组基础上加用乌司他丁（国药准字H19990132）治疗，2 次/d，每次2 万U/kg 静脉滴注。两组患者均连续治疗7 d。

1.3 观察指标 （1）分别于治疗前后清晨采集患者空腹静脉血6 ml，37℃水浴孵育20 min，低速离心10 min，分离血清，提取血清置于-70℃冰箱中保存待检，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）测定法测定白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平；同上述方法于治疗前及治疗后12 h、48 h 采集患者血清并测定超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平。试剂盒均购置于上海纪宁实业有限公司。（2）于治疗前及治疗后12 h、48 h 采用北京普朗医疗PL2200 全自动血气分析仪对患者氧合指数（PaO2/FiO2）进行测定，以上述同样方法采集患者血清，并采用上海寰熙MP180 化学发光免疫分析仪检测患者治疗前及治疗后12 h、48 h 降钙素原（PCT）水平。（3）比较两组患者治疗前后肺损伤评分（LIS）、急性生理和慢性健康状况评分（APACHEⅡ）。LIS 评分＞2.5 分为重度肺损伤，0.1～2.5 分为轻、中度损伤，0 分为肺部无损伤。

1.4 统计学方法 用SPSS19.0 统计学软件处理数据，计量资料以表示，用t 检验，计数资料用率表示，用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组TNF-α、 IL-8、 IL-6 水平比较 治疗前两组TNF-α、IL-8、IL-6 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后干预组TNF-α、IL-8、IL-6 水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组TNF-α、IL-8、IL-6 水平比较（ng/L

表1 两组TNF-α、IL-8、IL-6 水平比较（ng/L

IL-6治疗前 治疗后干预组对照组组别 n TNF-α治疗前 治疗后60 60 tP 203.52±53.86 199.03±50.21 0.47 0.63 72.85±14.86 93.87±21.25 6.28 0.00 IL-8治疗前 治疗后79.96±11.66 84.01±14.03 1.72 0.09 49.78±7.96 56.10±11.32 5.26 0.00 74.31±12.03 73.16±11.06 0.55 0.59 37.96±6.87 42.86±8.95 3.36 0.00

2.2 两组PCT、PaO2/FiO2、hs-CRP 水平比较 治疗前两组PCT、PaO2/FiO2、hs-CRP 比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后12 h、48 h 干预组hs-CRP 和PCT低于对照组，PaO2/FiO2高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组PCT、PaO2/FiO2、hs-CRP 水平比较

表2 两组PCT、PaO2/FiO2、hs-CRP 水平比较

PCT（μg/L）治疗前 治疗后12 h 治疗后48 h干预组对照组组别 n hs-CRP（mg/L）治疗前 治疗后12 h 治疗后48 h PaO2/FiO2（mm Hg）治疗前 治疗后12 h 治疗后48 h 60 60 tP 33.03±5.78 32.87±6.89 0.138 0.891 26.97±5.69 30.31±6.69 2.946 0.004 10.98±2.77 13.85±4.89 3.956 0.001 147.33±27.95 149.98±31.03 0.492 0.624 229.89±30.86 200.35±28.36 5.459 0.001 326.65±35.78 310.06±32.15 2.672 0.009 7.38±3.12 7.26±2.91 0.218 0.828 6.82±2.58 7.78±2.36 2.127 0.036 4.49±1.61 6.49±2.01 6.016 0.000

2.3 两组APACHEⅡ、LIS 评分比较 治疗前两组APACHEⅡ和LIS 评分比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后干预组APACHEⅡ和LIS 评分均显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组APACHEⅡ、LIS 评分比较（分

LIS治疗前 治疗后干预组对照组组别 n APACHEⅡ治疗前 治疗后60 60 tP 30.98±7.96 29.96±8.01 0.65 0.52 10.89±3.76 14.96±5.83 21.29 0.00 2.68±0.69 2.73±0.71 0.39 0.70 1.35±0.29 1.73±0.51 5.02 0.00

3 讨论

ALI 为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的主要表现形式，多因感染等肺内、外疾病和严重创伤，致使肺间质、肺泡性肺水肿及微血管渗透性增加等，临床中行大创伤手术患者是该病的高发人群，疾病致死率已近5 成，若在后期恢复过程中患者因恢复环境问题造成感染，死亡率可达9 成。目前临床上对ALI发病机制尚不清楚，也无特效治疗手段[3]。为防止炎症因子持久过度释放，使机体炎症水平呈进行性上升，形成“瀑布样”连续反应，导致患者通气/血流比例失调、弥散功能下降、肺顺应性降低和肺容积减少等情况的出现，有学者提出以控制炎症反应、改善缺氧和机体微循环为切入点，对患者进行积极的治疗，改善患者低氧血症[4]。因此，大多数学者认为控制ALI 病情进展，降低患者死亡率的关键在于以有效手段降低机体炎症水平及改善低氧血症[5]。盐酸戊乙奎醚是一种新型选择性抗胆碱药，可阻断乙酰胆碱受体，抑制微血管通透性，调控胞质内Ca2+浓度，解除支气管平滑肌痉挛势。该药还可促超氧化物歧化酶激活，抑制氧自由基及内皮细胞间黏附分子表达，抑制机体炎症反应，进而达到控制肺部炎症介质水平的目的。目前临床中为提升患者整体疗效，降低患者死亡率，联合用药已逐渐被广大医师所接受。基于此，本研究在采用盐酸戊乙奎醚治疗ALI 的基础上加用乌司他丁，以期发挥乌司他丁对多种蛋白酶、糖和脂水解酶的抑制作用，更直接高效地减轻患者炎症介质水平。

ALI 是一种炎症反应伴随着疾病发生、发展全过程的疾病，因此通过分析患者血清炎症介质变化，可从微观血清学角度对药物疗效进行证实[6]。TNF-α是由巨噬细胞、单核细胞分泌的重要炎症介质，高水平的TNF-α，可促进中性粒细胞活性表达，增强其对血管内皮的黏附性。PCT 可作为感染性全身炎症反应的标记物。IL-8 是趋化因子家族的一员，可促进炎症反应进程。IL-6 是一种细胞因子，属于白介素的一种，是纤维母细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、上皮细胞、角质细胞以及多种瘤细胞所产生。hs-CRP 是运用超敏感检测手段，以更加精确检测CRP，从而更加精确的反映组织损伤、急性炎症的敏感指标。本研究结果显示，治疗后，干预组hs-CRP、PCT、IL-6、IL-8 和TNF-α 均显著低于对照组，PaO2/FiO2高于对照组（P＜0.05）。表明盐酸戊乙奎醚和乌司他丁可抑制肺泡巨噬细胞表面分子受体活性，进而减少患者单肺通气时炎症反应，同时还可改善患者氧合及通气能力。

在临床治疗过程中，宏观临床症状的改善往往对疾病疗效的判定也十分重要。本研究结果显示，治疗后，干预组APACHEⅡ和LIS 评分均显著低于对照组（P＜0.05）。说明盐酸戊乙奎醚联合乌司他丁可更好控制肺功能损伤，降低患者死亡率，但此结论尚有待进一步前瞻性或大样本研究予以证明。