中性粒细胞与淋巴细胞比值在晚期不可切除结直肠癌患者化疗疗效及预后的意义

李 赟 李 勇 巩 平 李小英 李 娜，

1 石河子大学医学院第一附属医院(石河子 832002) 2 遂宁市中心医院(四川遂宁 629000)

结直肠癌(colorectal cancer CRC)是消化道系统中常见恶性肿瘤之一。虽然手术是最可靠的治疗方式，但大约三分之一的患者不可能进行治愈性切除。即使进行根治性切除，40%的病例也会发生腹内和/或远处复发[1]。对于无法切除的患者，系统化疗是标准治疗方法，2017年NCCN指南建立了含有奥沙利铂(OXA)作为一线化疗的FOLFOX和CapeOX方案。然而，它在疗效方面有其局限性，患者在治疗后很少能存活很长一段时间。此外，使用这些药物而产生的医疗费用也比较大。因此，寻找一种易获得、廉价、可靠和实用的预测化疗疗效及预后的生物标志物是有益的。

炎症在各种癌症的发生、发展和预后中起着重要作用，尤其是在消化道系统中[2- 4]。一些系统性炎症生物标志物，如中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio NLR)、血小板-淋巴细胞比、淋巴细胞-单核细胞比率和C反应蛋白，已被确定为影响肿瘤患者预后因素[5- 9]。特别是NLR是医学文献中广泛评价的炎症生物标志物。最近，作为全身炎症标志物之一的NLR被发现与各种类型癌症患者生存较差有关。然而，关于化学治疗疗效和炎症指标之间关联的研究很少，此外对于晚期不可切除的结直肠癌患者，NLR作为预后因素的作用尚未得到充分研究[1, 10-11]。那么我们在想NLR是否可以作为化疗疗效及预后的监测因子呢？因此，在本研究中，我们的目的是评估NLR对晚期CRC化疗疗效及预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我们回顾了2016年1月—2019年4月在我院明确诊断晚期不可切除的结直肠癌接受以奥沙利铂为基础的标准一线化疗作为初始治疗的患者50例，入选标准：①诊断为晚期不可切除原发性结直肠癌；②治疗前的明确病理模式；③以奥沙利铂为基础的化疗作为一线治疗，无其它相关治疗。排除标准：①具有其他类型肿瘤病史或其他引起全身炎症的炎症性疾病的患者；②数据不完整的患者；③未评估化疗疗效的患者。

通过电子病历系统获得患者的病例资料。临床病理学信息包括：年龄、性别、肿瘤部位、临床分期、分化程度、体能状况(ECOG)、肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19- 9(CA19- 9)、化疗疗效。NLR由化疗前第一次明确诊断时的医疗记录计算，NLR值由绝对中性粒细胞计数除以绝对淋巴细胞计数计算。采用ROC曲线确定NLR的最佳截点，取得NLR预测结肠癌患者总生存期的截点(NLR=3.785), 其ROC曲线下面积为0.846。将所有患者分为高NLR(≥3.785)组和低NLR(<3.785) 组。

1.2 疗效评价

根据实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1 的标准对本病进行疗效评价，在2或3次化疗周期后评估化疗疗效。该标准将疗效分为四类：完全缓解(CR)，分缓解(PR)，稳定疾病(SD)和疾病进展(PD)。

1.3 随访

无进展生存期(progression-freesurivival PFS)定义为从治疗开始到检测到肿瘤进展的日期。总生存时间(overall servival OS)定义为患者开始治疗至患者死亡或随诊截止时间。随访截至2019年6月30日，失访患者未纳入本研究。随访时间为2～34个月，平均随访时间12.02个月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0对数据进行统计学分析。采用ROC曲线确定NLR的最佳截点。计数资料比较采用χ2检验。采用Cox风险比例模型分析化疗前NLP 水平与化疗疗效及预后的关系。采用Kaplan-Meier法绘制不同特征患者PFS、OS生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 比较高低NLR患者的临床病理特征

根据ROC曲线NLR按临界值分为高低两组。入组的50例患者的所有主要临床病理学特征见表1。结果表示高、低NLR两组肿瘤分化程度、ECOG评分、CEA、CA19- 9比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两组性别、年龄、临床肿瘤分期、肿瘤部位比较，差异无统计学意义(P>0.05)。高NLR组表现为分化程度更低、ECOG评分越高、CEA、CA19- 9值较高。

表1 高、低NLR患者的临床病理特征比较 例

注：ECOG评分：体力状况评分；CEA：癌胚抗原；CA19- 9：糖类抗原19- 9。

2.2 NLR与化疗疗效的关系

关于化疗疗效，没有患者达到CR，评效为PR患者14例，评效为SD 15例，评效PD为21例。其中，高NLR组PR有2例，低NLR组PR有12例，高NLR组SD有5例，低NLR组SD有10例；高NLR组PD有20例，低NLR组PD有1例，可见高低NLR两组间患者化疗疗效比较，差异有统计学意义(P<0.001)，高NLR化疗疗效较差。见表2。

表2 高、低NLR与化疗疗效的关系

注：NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；PR：部分缓解；SD：稳定疾病；PD：疾病进展。

2.3 NLR水平与患者PFS、OS的关系

高、低NLR组的Kaplan-Meier生存曲线，见图1，高NLR组与低NLR组中位PFS分别为3.44个月和12.84个月，差异有统计学意义(χ2=39.730，P<0.001)；高NLR组与低NLR组中位OS分别为7.59个月和22.32个月，差异有统计学意义(χ2=40.505，P<0.001)。可见高水平的NLR与复发风险和预后不良相关。

图1 高低NLR组PFS、OS生存曲线注：NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比；PFS：无进展生存期；OS：总生存期。

2.4 影响患者预后的单因素、多因素分析

运用COX比例风险模型分析临床病理与PFS、OS之间的关系，在单因素分析中，见表3，ECOG、分化程度、CEA、CA19- 9高低、NLR高低与患者PFS有相关性，也就是这些指标是影响结晚期直肠癌PFS的危险因素(P<0.05)；ECOG 、临床分期、分化程度、CEA、CA19- 9高低、NLR高低与患者总生存期有相关性，也就是这些指标是影响晚期直肠癌OS的危险因素(P<0.05)。我们将在单因素分析中有意义的指标进行PFS、OS的多因素分析，结果提示NLR 高低、CEA水平是PFS、OS的独立重要预后因素(P<0.05)见表4。

表3 单因素分析与PFS和OS相关的预后因素

注：PFS：无进展生存期；OS：总生存期；HR：风险比；CI：可信区间；ECOG评分：体力状况评分；CEA：癌胚抗原；CA19- 9：糖类抗原19- 9；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值。

表4 多因素分析PFS和OS的预后因素

注：PFS：无进展生存期；OS：总生存期；HR：风险比；CI：可信区间；CA19- 9：糖类抗原19- 9；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值。

3 讨 论

癌症相关炎症不仅包括肿瘤源性炎症，还包括宿主源性炎症细胞因子、趋化因子、促炎介质和免疫细胞，它们与恶性肿瘤的发生、发展相关[12-15]。几种炎症相关的标志物被认为与较差的临床结果有关，并有能力预测各种恶性肿瘤的预后，包括CRC。例如，NLR[16]、血小板淋巴细胞比(PLR)[17]、淋巴细胞单核细胞比率(LMR)[18]是CRC患者临床预后不良的危险因素。

中性粒细胞在全身和局部炎症反应中发挥重要作用。中性粒细胞的上调主要受肿瘤细胞造血细胞因子的刺激，可以反映肿瘤细胞的侵袭性[19]。中性粒细胞可产生精氨酸酶、活性氧、一氧化氮等物质，抑制细胞毒性淋巴细胞的功能[20- 21]。同时，淋巴细胞通过抑制肿瘤生长或转移而具有抗癌活性[22]。淋巴细胞计数可以反映免疫系统内源性抗肿瘤作用[23- 24]。高NLR反映了增强的中性粒细胞反应和或相对淋巴减少。因此，NLR的升高可能通过影响肿瘤微环境和免疫系统来影响生存结局，NLR升高时机体抗肿瘤免疫反应失调，不利于肿瘤患者的预后[25- 26]。NLR在结直肠癌中具体通过何种机制来影响预后仍需要更具体的研究来明确。

有研究表明NLR可作为晚期CRC接受姑息性化疗的患者潜在预后因素[27- 28]。一些随机对照研究已经确立了多药物联合化疗比5-氟尿嘧啶或其他单一药物对CRC的治疗更有效[29]。此外，化疗方案本身被证明是与转移性CRC患者生存相关的重要临床参数[30]。因此，我们为了尽量减少源于不同化疗方案的潜在偏倚，选择和Kaneko[31]的研究一样入组患者以奥沙利铂为基础的标准一线化疗。

本研究通过比较高、低NLR组与临床病理特征的关系，我们发现高、低NLR两组肿瘤分化程度(P=0.030)、ECOG评分(P=0.003)、CEA(P=0.011)、CA19- 9(P=0.047)比较，差异有统计学意义，可见高NLR组表现为分化程度更低、ECOG评分越高、CEA、CA19- 9值较高。为了明确NLR水平高低与化疗疗效及预后的关系，我们通过比较NLR高低间组化疗疗效及PFS、OS差异。其中，高NLR组PR有2例，低NLR组PR有12例；高NLR组SD有5例，低NLR组SD有10例；高NLR组PD有20例，低NLR组PD有1例，高低NLR两组间患者化疗疗效比较，差异有统计学意义(P<0.001)，可见高NLR组化疗疗效较差。此外，高低NLR两组中位PFS分别为3.44个月和12.84个月(P<0.001)，两组中位OS分别为7.59个月和22.32个月(P<0.001)，高NLR组PFS、OS较差，这与Kaneko[31]的研究相一致。因此，高水平NLR与晚期结直肠癌患者化疗疗效不佳和预后不良显著相关。COX单因素、多因素分析发现NLR 高低、CEA水平是PFS、OS的独立重要预后因素(P<0.05)，这也就提示NLR升高的晚期结肠癌患者预后更差，这与国内外研究一致[31- 33]。因此，NLR可作为晚期结肠癌患者化疗疗效及预后的监测因子。

总之，本研究表明，NLR是晚期不可切除结直肠癌患者接受以奥沙利铂为基础的标准一线化疗疗效及预后的临床重要因子。本研究有可能为监测化疗疗效及预后提供一种易获得、廉价、可靠和实用的指标，从而提高晚期不可切除结直肠癌患者的长期预后。然而，NLR在临床应用中的潜在的机制还需要在进一步研究。