糖尿病对侵袭性曲霉病发生及预后影响的研究进展▲

许向华 夏 初 黄 怡

[海军军医大学第一附属医院(长海医院)呼吸科，上海市 200433 ，电子邮箱：ccrysy@sina.com]

【提要】 侵袭性曲霉病是一种曲霉感染后引起的霉菌病，宿主的免疫状态对其发生和发展有重要影响。糖尿病患者机体长期处于高糖状态，抵抗力减弱，容易发生感染。部分侵袭性曲霉病患者伴有糖尿病，导致侵袭性曲霉病治愈率降低。但糖尿病在侵袭性曲霉病发生和发展过程中的作用机制如何，其如何影响侵袭性曲霉病的预后，目前尚未完全清楚。本文就糖尿病对侵袭性曲霉病发生及预后的影响进行综述。

侵袭性曲霉病是致命的真菌病之一，在全球范围内每年有超过300 000人罹患此病，相关病死率约30%～80%[1]。长期粒细胞缺乏、异基因造血干细胞移植、血液恶性肿瘤、实体器官移植、使用糖皮质激素、进展期AIDS、慢性肉芽肿性疾病、应用免疫抑制剂等被认为是诱发侵袭性曲霉病的主要因素，其中长期粒细胞缺乏、异基因造血干细胞移植、血液恶性肿瘤是其高危因素[2-3]，而慢性阻塞性肺疾病、实体肿瘤、慢性肾衰、肝硬化及糖尿病等是其发生的次要危险因素，也是低危因素[1,4]。近年来研究发现，由低危因素诱发的侵袭性曲霉病较为常见，且这些患者的病死率甚至高于高危因素诱发的患者[5-7]，因此，识别侵袭性曲霉病的低危因素并进行深入研究具有重要意义。

侵袭性曲霉病患者常伴发有糖尿病，虽然糖尿病对侵袭性曲霉病发生的影响已受到关注，但两个重要的曲霉病相关指南[2-3]均未提及糖尿病为侵袭性曲霉病的危险因素。目前糖尿病在侵袭性曲霉病发生和发展中的作用和机制尚未完全清楚，缺少相关的临床研究报告。本文就糖尿病对侵袭性曲霉病发生和预后的影响进行综述，为系统评估糖尿病在侵袭性曲霉病中的作用机制研究提供参考依据。

1 侵袭性曲霉病患者糖尿病患病情况

侵袭性曲霉病在普通人群中的发病率较低，年发病率小于10/10万[8-9]。与非糖尿病人群相比，糖尿病人群感染曲霉的风险更高，可发生在多个部位，感染的病菌可能包括多种病原体[10]，但在糖尿病患者中侵袭性曲霉病的发病率尚不明确。而侵袭性曲霉病患者中糖尿病的患病率较高[5-7，11]。一项研究针对来源于8个国家297名侵袭性曲霉病患者进行分析，结果显示其糖尿病的患病率为17.5%[11]。另一项针对407例侵袭性肺曲霉病患者的研究中，其糖尿病患病率为18.4%，是仅次于血液系统恶性肿瘤的基础疾病[5]。还有两项研究发现侵袭性霉菌病(曲霉菌分别占77.3%和82.1%)患者的糖尿病患病率分别为30.9%[6]和28.9%[7]，尽管可能受到少量其他霉菌的影响，但该结果表明侵袭性曲霉病患者的糖尿病患病率较高，高于普通人群的糖尿病患病率[12]。上述研究均提示糖尿病可能是侵袭性曲霉病患者主要的基础疾病之一。此外，还有学者认为糖尿病是侵袭性曲霉病的危险因素，甚至是主要的危险因素[5-6,13]。

肺部是侵袭性曲霉病最常见的累及部位，其他部位也有累及但较为少见。不同部位的侵袭性曲霉病患者糖尿病患病率不同。Sun等[5]研究发现侵袭性肺曲霉病患者糖尿病的患病率为18.4%。而Kourkoumpetis等[14]研究发现中枢神经系统曲霉病患者糖尿病的患病率为17.9%，并认为糖尿病是继使用类固醇之后的第二大危险因素。Gabrielli等[15]研究发现曲霉性骨髓炎患者的糖尿病患病率仅为6%。Gamaletsou等[16]研究发现，与其他曲霉性骨髓炎相比，颅骨骨髓炎患者糖尿病的患病率更高。不同部位的侵袭性曲霉病患者的糖尿病患病率存在差异也可能与资料来源有关，因此需要更多的研究进一步验证。

2 糖尿病对侵袭性曲霉病发生的影响

2.1 糖尿病作为唯一危险因素影响侵袭性曲霉病的发生 2018年Rotjanapan等[6]报告了20例侵袭性霉菌病(主要是曲霉)患者的唯一危险因素为糖尿病，除此之外，其他有关糖尿病作为侵袭性曲霉病唯一危险因素的研究几乎均为个案。这提示糖尿病作为唯一危险因素诱发侵袭性曲霉病的风险很低，而需要与其他危险因素共同作用才能诱发侵袭性曲霉病的发生。但是在某些人群中糖尿病也可能是影响侵袭性曲霉病发生的中高危因素。Perfect等[17]研究发现，组织及体液曲霉菌培养均为阳性的患者，糖尿病是其发生侵袭性曲霉病的中等危险因素。

2.2 糖尿病作为共同危险因素影响侵袭性曲霉病的发生 研究表明，约70%的侵袭性曲霉病患者有2个或以上的危险因素[7]，而几乎所有侵袭性曲霉病低危患者均有2个或以上的危险因素[18]，说明多种危险因素协同作用可增加侵袭性曲霉病发病的风险。

2.2.1 糖尿病协同高危险因素诱导侵袭性曲霉病的发生：糖尿病是血液肿瘤患者常见基础疾病之一。Kuhlman等[19]报告急性髓系白血病患者的糖尿病患病率为10.8%；Gao等[20]报告慢性淋巴细胞白血病患者的糖尿病患病率为17.5%。研究表明，血液肿瘤并发侵袭性曲霉病患者的糖尿病患病率为11.9%～18.3%[21- 22]。Herbrecht等[23]认为恶性血液病并发侵袭性曲霉病患者的糖尿病患病率高于单纯肿瘤患者和血液病患者，糖尿病是独立于高危因素之外的附加危险因素，增加了恶性血液病患者发生侵袭性曲霉病的风险。但是目前仍然缺少严格的对比性研究，还需更多的研究来证实。

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2.2.2 糖尿病协同中危险因素诱导侵袭性曲霉病的发生：实体器官移植是侵袭性曲霉病发生的一个重要危险因素，不同的实体器官移植患者发生侵袭性曲霉病的风险不同，但实体器官移植被认为是影响侵袭性曲霉病发生的中危险因素[3,23]。器官移植受者糖尿病的患病率很高。Weinrauch等[24]研究发现，肾、心、肝和肺移植受者糖尿病的患病率分别为39%、19%、47%和53%。Husain等[25]对333例接受实体器官移植后发生侵袭性霉病(73%为侵袭性曲霉菌)的患者进行分析后发现，50.8%的患者患有糖尿病，其中接受肾移植者为71.1%，肝移植为45.5%，肺移植为45.0%，心脏移植为68.2%，小肠移植为100%，多器官移植为45.0%。还有研究发现，在发生侵袭性曲霉病的心、肝和肾移植受者中糖尿病的患病率分别为45.2%[26]、62.5%[27]和37%[28]。据统计，随移植后时间的延长，患者糖尿病的患病率逐渐增加。实体器官移植后1年糖尿病累积发病率为31.4%，5年累积发病率为46.3%[29]，而实体器官移植后侵袭性曲霉病发病的中位时间为379 d[25]。

总之，实体器官移植受者极高的糖尿病患病率可能增加了侵袭性曲霉病发生的风险。Leitheiser等[30]对1 218例肾移植后发生侵袭性真菌感染的患者进行研究发现，糖尿病是肾移植后发生侵袭性真菌感染(侵袭性曲霉病占22%)的第一大临床危险因素(aRR=1.71)。但有关实体器官移植受者侵袭性曲霉病的实践指南并没有将糖尿病列入危险因素[31]，提示目前的主流观点尚不认为糖尿病对实体器官移植后侵袭性曲霉病的发生有显著影响。

2.2.3 糖尿病协同低危因素诱导侵袭性曲霉病的发病：Xu等[18]研究发现，发生侵袭性肺曲霉病的慢性阻塞性肺疾病患者中30%患有糖尿病，而无侵袭性肺曲霉病的慢性阻塞性肺疾病患者中仅6.7%患有糖尿病(P<0.05)，认为糖尿病是慢性阻塞性肺疾病患者发生侵袭性肺曲霉病的危险因素。Verma等[32]报告在慢加急性肝功能衰竭患者中，有43.6%发生侵袭性真菌感染(侵袭性曲霉病占35.8%)的患者患有糖尿病，而无侵袭性真菌感染的患者糖尿病患病率只有13.3%，认为糖尿病是侵袭性真菌感染的独立预测因子。Bajaj等[33]研究发现糖尿病是肝硬化患者发生真菌感染的独立预测因子。上述研究说明糖尿病增加了慢性阻塞性肺疾病患者发生侵袭性肺曲霉病的风险，也可能增加了其他低危因素致侵袭性曲霉病发生的风险。但是，糖尿病与哪些低危因素共同存在时侵袭性曲霉病的发生风险增加最为明显，目前还不清楚，需要进一步研究。

2.2.4 高危因素与非高危因素诱发的侵袭性曲霉病患者糖尿病患病率的比较：Taccone等[11]研究发现，高危组(近期粒细胞缺乏，异基因造血干细胞移植，长期使用皮质类固醇，使用T细胞免疫抑制剂和严重遗传性免疫缺陷)的侵袭性曲霉病患者和非高危组侵袭性曲霉病患者的糖尿病患病率分别为14%和27%(P<0.05)。Rotjanapan等[6]研究发现，与存在粒细胞缺乏的侵袭性曲霉病患者相比，近期无粒细胞缺乏的患者糖尿病患病率更高(40.0%比16.7%，P=0.002)。Chakrabarti等[7]的研究结果也显示，398例侵袭性霉菌病患者(曲霉阳性占82.1%)的糖尿病患病率为28.9%(115/398)，且高危组(中性粒细胞缺乏、恶性肿瘤、免疫抑制的移植受者的侵袭性霉菌病)糖尿病患病率为20.7%，低于非高危组(无高危因素的侵袭性霉菌病)的33.6%(P=0.006)。虽然在不同的研究中，高危因素和非高危因素的标准并不完全相同，但上述研究表明与高危因素引起的侵袭性曲霉病患者相比，无高危因素的患者糖尿病患病率更高，提示与高危因素相比，糖尿病协同非高危因素促进侵袭性曲霉病发生的作用更明显。

3 糖尿病对侵袭性曲霉病患者预后的影响

糖尿病容易诱发患者感染，且常导致感染难以治愈，但其对侵袭性曲霉感染患者预后的影响目前尚不明确。Neoh等[34]对肺移植患者进行研究后发现，抗感染治疗前30 d内患有糖尿病的患者，在移植6个月后曲霉定植复发的风险较高；而糖尿病是肺移植后死亡的主要危险因素[35]。Nivoix等[21]对289例血液肿瘤合并侵袭性曲霉病患者进行研究后发现，合并有糖尿病的患者其生存率(45.3%)明显低于无糖尿病患者(62.7%)，但多因素分析未显示糖尿病是侵袭性曲霉病患者死亡的影响因素。Sun等[5]对侵袭性肺曲霉病患者进行研究后发现，生存组糖尿病患病率低于死亡组(P<0.05)，但多因素分析也未显示糖尿病是侵袭性肺曲霉病死亡的预测因素。这提示糖尿病是否影响侵袭性曲霉病患者的预后尚未完全明确，而糖尿病对侵袭性曲霉病患者的住院时间、住院费用等的影响也有待进一步研究。

4 小 结

有研究发现，严重的曲霉病和念珠菌病的患病率呈下降趋势，但是在检出的真菌中，曲霉的检出率逐年升高，由1989年的30.2%升高至2009年的47.2%[36]。研究表明，高达63.6%的侵袭性霉菌病(曲霉占82.1%)是在非粒缺乏患者中发现的[7]，因此非高危因素在侵袭性曲霉病发生中的作用值得深入研究。糖尿病是机体发生感染的诱因，但其在侵袭性曲霉病发生中的作用目前尚未完全清楚，目前研究提示糖尿病不是侵袭性曲霉病患者死亡的独立危险因素，其或可协同高危或低危因素诱导侵袭性曲霉病的发生，这种作用在低危因素中更明显。对糖尿病的这种协同作用进行研究，对早期识别侵袭性曲霉病有一定的指导价值。