利妥昔单抗抑制PBC患者免疫反应，但对改善其乏力无效

毛雨晴 陆伦根

原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis)，原名为原发性胆汁性肝硬化，是一种以肝内胆汁淤积为主要特征的自身免疫性肝病，可缓慢进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。目前PBC的一线治疗药物是熊去氧胆酸(UDCA)[1]。30%～40%对熊去氧胆酸不敏感的患者可选用二线治疗药物奥贝胆酸，一种法尼醇X受体(FXR)激动剂，或非特异性过氧化物酶体增殖相关受体(PPAR)激动剂苯扎贝特。此外，生物制剂如利妥昔单抗也逐渐应用于PBC的治疗[3]。

利妥昔单抗是一种与CD20抗原结合的单克隆抗体，能依赖补体和抗体介导的细胞毒作用，消耗B淋巴细胞，减少自身抗体分泌，从而抑制免疫反应，目前已有效应用于治疗多种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及自身免疫溶血性贫血等。但利妥昔单抗对PBC的治疗是否有效，仍存在争议[4]。

乏力是PBC患者独特的症状之一，约50%患者会感到乏力和衰弱，极大程度影响其生活质量。Jones等完成的一项单克隆抗体利妥昔单抗改善PBC乏力症状的Ⅱ期随机安慰剂对照试验的研究成果显示，利妥昔单抗对改善PBC患者的乏力症状无效。作者在患有衰弱性乏力的PBC患者中发现肌肉生物能量异常和无氧阈值降低。随着运动而增加的肌肉酸中毒和停止运动后肌肉酸中毒恢复能力受损与抗线粒体抗体(AMA)有关，后者是PBC的诊断依据之一，能直接拮抗线粒体丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)的E2亚基。PDC可以将线粒体内的丙酮酸合成为三羧酸循环底物乙酰辅酶A，是连接细胞糖酵解通路与线粒体三羧酸循环的关键。作者推测PBC患者体内产生的AMA与线粒体中PDC-E2亚基的相互作用可能损害PDC和线粒体有氧呼吸功能。因此，利妥昔单抗消耗CD20+B细胞可能会停止AMA的产生，纠正肌肉细胞中受损的线粒体呼吸，从而改善PBC患者的乏力[5]。

该研究发现，利妥昔单抗治疗组和安慰剂对照组患者乏力评分差异没有统计学意义。但利妥昔单抗对CD20+B细胞的减少是有效的，这种作用在3个月和6个月后出现，然后逐渐消失。因此，作者认为利妥昔单抗有效调节免疫，但对改善PBC患者乏力症状无显著作用。该研究可能存在一些不足：(1)研究人员只是随机抽取了单中心73%预先计划的PBC患者。但需要分析的信息量巨大，显然不容易将 “乏力试验系统”转移到其他中心，因此多中心研究存在难度；(2)目前尚不清楚早期和晚期PBC患者对利妥昔单抗是否有不同的反应；(3)其他慢性免疫介导性疾病如干燥综合征、类风湿关节炎或多发性硬化症等患者也有乏力症状，其机制难以用PBC特异的抗PDC抗体与线粒体PDC-E2相互作用来解释。因此PBC患者的乏力症状可能还存在其他机制，目前尚不清楚[6]。

Robert等在14例UDCA抵抗的PBC患者中，应用2 000 mg利妥昔单抗(每次1 000 mg，间隔2周)随访72周。发现利妥昔单抗显著降低PBC患者血清中碱性磷酸酶、IgM及AMA抗体水平，但患者乏力症状在12个月内均无明显改善[7]。另一项随机对照研究认为，利妥昔单抗治疗PBC患者非常安全，没有观察到明显不良反应。利妥昔单抗治疗组和安慰剂对照组肝功能有显著差异，但在3个月时两组乏力评分差异并没有统计学意义[8]。

Tsuda等研究发现，利妥昔单抗治疗36周后能有效改善PBC患者血清碱性磷酸酶水平及血清中炎症因子水平，包括血清总IgG、IgM、IgA水平及抗线粒体自身抗体 (AMAs) IgA和IgM水平较基线明显下降。因此推测利妥昔单抗通过耗竭记忆B细胞，降低血清AMA水平，同时增加Treg细胞，通过调节细胞因子改善PBC患者的临床症状，为UDCA应答不完全的患者提供治疗方法。但没有提到对PBC患者乏力症状的研究[9]。

因此，利妥昔单抗对抑制PBC患者免疫反应，降低血清IgG、AMA等自身抗体及碱性磷酸酶水平有治疗作用，但对改善PBC患者乏力无显著效果。PBC患者的乏力机制复杂，有待进一步研究。