迷走神经刺激术治疗儿童药物难治性癫痫研究进展

王晓江 李秋 综述 谢明祥 审校

(遵义医科大学附属医院 神经外科，贵州 遵义 563000)

儿童癫痫是常见的儿童神经系统慢性疾病，在儿童中的发病率约为41～187/10万[1]。据我国癫痫流行病学调查[2]统计，儿童和青少年是癫痫发病的高危人群，其中1～10岁发病率最高，9岁以前发病人数接近50%。目前，癫痫确诊后首选药物治疗，约60%～80%的癫痫患儿通过合理使用抗癫痫药物能使发作得到良好控制，其余20%～40%患者，成为PREC[3]。与成人癫痫相比，PREC的病因复杂，临床特点独特，大多数PREC由先天性或围产期严重的脑病引起。PREC具有癫痫发作频繁、发病年龄低、发作形式多样、影像学和脑电图改变复杂等特点[4]。对于PREC，优先考虑癫痫病灶切除、胼胝体切开等手术干预，然而，研究显示只有约10%～30%药物难治性癫痫适合外科手术治疗，对于不能手术干预或术后疗效不佳的患者，VNS被确定为各种类型癫痫的有效辅助治疗[5]。本文对VNS用于PREC的作用机制、疗效、参数调控、安全性及不良反应综述如下。

1 作用机制

1.1纤维连接与神经核团 已证实迷走神经传入纤维是抗癫痫作用的基础，孤束核和蓝斑核是抗癫痫作用中的重要“枢纽”。孤束核是迷走神经传入纤维的中继核团，其投射纤维可直接或间接作用于蓝斑、中缝核、网状结构及其它脑干核团。研究发现，这些核团能调控脑放电的易感性，迷走神经可能通过调节一个甚至多个神经核团，发挥抑制癫痫发作的作用。研究显示，VNS不能抑制蓝斑核损伤的大鼠癫痫模型，证实蓝斑核在VNS抑制癫痫发作中的重要作用。此外，电刺激蓝斑核能抑制电刺激杏仁核的点燃模型。同时，纤维连接和神经核团也是神经递质作用的结构基础[6]。

1.2神经递质 大脑内五羟色胺能和去甲肾上腺素能神经元在不同癫痫模型中均有抗癫痫作用。蓝斑核接受传入刺激后，通过降低α2肾上腺素能受体的可用性，使得神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素分泌和释放增加，并通过传导作用于边缘系统、网状结构和自主神经系统，提高“惊厥阈”，从而抑制癫痫发作[7]；在VNS治疗1年的癫痫患者中，缓解率高组患者海马内γ-氨基丁酸(GABA)受体密度明显高于对缓解率低组患者，研究[8]证实VNS可能通过增加GABA水平产生抗癫痫作用。

1.3去皮质同步化 癫痫发作的典型特征是大脑皮质脑电活动的高度同步化放电。朱庆伟等通过动物实验发现，VNS可以使癫痫大鼠模型脑电去同步化，降低脑电频率[9]。C.Bodin等[10]研究发现，行VNS治疗后，在反应较好患者中观察到发作间期的宽频带脑电同步率更低，且同步性降低在刺激期更明显，这项研究首次在人体证实同步性改变可能是VNS抑制癫痫发作机制。

1.4局部脑组织血流改变 T.R.Henry等[11]研究发现VNS后使大脑血流量发生变化，即中央后回、小脑半球下部、双侧丘脑和下丘脑血流量增加，而杏仁核、海马和扣带回后部血流量减少，使得“癫痫灶”神经元兴奋性降低，癫痫活性降低，从而达到减少癫痫发作的作用。

1.5无论在成人还是儿童研究中，VNS术后患者癫痫发作得到有效控制的同时，还发现患者的认知功能、情绪、智力等生活质量因子均有所改善，相关机制目前国内外尚无研究。

2 疗 效

VNS对PREC的疗效包括原发性疗效与继发性疗效，原发性疗效即对癫痫的控制，继发性疗效即对患儿生活质量的改善。由于样本量差异、研究者采用不同研究方案，每个研究小组得出的结论不尽相同。荟萃分析[12]显示，VNS治疗PREC疗效明显。I.Orosz等[13]对欧洲347例儿童(年龄6个月～17.9岁)进行24个月随访研究，以术前主要发作类型的发作情况为基线，在植入电极片后第6、12、24月，分别有32.5%、36.7%、43.8%的患者发作减少50%；第24个月时，66.1%(72/109)的患者警觉性提高，另外1/3患者语言交流、注意力、情绪、活力和功课进步等方面有改善。V.C.Terra等[14]对18岁以下药物难治性癫痫患者进行一项病例对照前瞻性研究并长期随访，实验组55.4%的患者癫痫发作频率至少降低50%，11.1%的患者癫痫发作频率降低95%；此外，还观察到由于癫痫发作而造成的创伤和住院人数减少，以及情绪和警觉性的主观改善。我国学者赵萌等[15]最近对43例脑炎后PREC行VNS治疗，并完成43个月随访。原发性疗效用McHugh分级评价：Ⅰ级8例(18.6%)，Ⅱ级12例(28.0%)，Ⅲ级11例(25.5%)，Ⅳ级6例(14.0)，Ⅴ级4例(9.3)。患儿术后语言、人际交往、学习/工作能力、记忆较术前明显改善。

在LGS综合征和其他难治性儿童癫痫(如下丘脑错构瘤、癫痫性脑病、Rett综合征、Dravet综合征和结节性硬化综合征)的研究中，VNS治疗可降低癫痫发作严重程度和频率，随访发现术后患儿语言、警觉性、运动、认知功能以及一般行为都能得到改善[16]。A.Shahwan等[17]对9例LGS患儿行VNS并随访，结果显示癫痫发作严重程度明显下降，发作程度变轻、发作时间变短且恢复较快。

对VNS术后长期随访研究发现，疗效具有时间累积效应。E.Arhan[18]对24名年龄小于18岁的药物难治性癫痫患者进行VNS术后随访，发现治疗6个月～7年后癫痫发作减少的平均百分比分别为22.5%(n=24，6个月)、32%(n=20，1年)、42%(n=16，2年)、50.45%(n=11，3年)、52%(n=10，4年)、60%(n=8，5年)、61.25%(n=8，6年)和61.6%(n=6，7年)。

3 参数调控

刺激参数调控是影响VNS疗效的关键因素之一。术后2周开机，根据耐受程度，反复多次参数调整，强度以患者耐受、不出现不良反应(疼痛、咳嗽或声音嘶哑等)为准。目前可用的调节参数包括电流、脉宽、刺激频率、刺激时间、间歇时间。在VNS参数调控的最初阶段，主要是调节电流强度。基本原则是开机时电流强度为0.25 mA，此后每2～3周增加0.25 mA，增加至1.0 mA或1.25 mA 后，观察1至3个月，根据患者耐受情况及疗效确定进一步调整参数的时间和方案，但电流强度不宜超过3.0 mA。

儿童VNS术后予以高强度刺激或低强度刺激，不同的研究团队得出不同的结论，目前尚无权威参数调整推荐。儿童时期，迷走神经并不完全被髓鞘包裹，与成人相比，儿童迷走神经传导信号更慢，需要更高的电流强度，向皮层发出信号需要更长的脉宽[19]。B.Koo等[20]的研究也表明，对儿童参数设置时，减少时间间隔、输出更高电流能更好控制癫痫发作。然而，对于不同年龄或特定癫痫类型或综合征患者的最佳刺激参数设置尚未确定。V.C.Terra[21]对36名18岁以下的儿童进行VNS术后调控，参数如下：电流从0.25 mA增加到1.25 mA，频率30Hz，开启时间30s，关闭时间5 min，脉宽500 μs，只有部分患者出现一过性诸如声音嘶哑等不良反应，随着时间推移消失，并取得良好疗效。孟凡刚等[22]对72例患儿术后程控，推荐刺激模式为开机30s，间歇5min，频率30 Hz，脉宽为250～1 000 μs，输出电流从0.2 mA逐渐调整，但不超过3.0 mA。磁铁启动时电流强度高于循环刺激时一档，而频率、脉宽等参数保持不变。与之相悖，谭泊静等[23]对1例5岁Doose 综合征患儿VNS术后程控发现，低参数刺激疗效可能优于高参数刺激。该患在参数(电流0.3 mA，脉宽250 μs，频率30 HZ，刺激时间30 s ，间歇时间5 min，软启动2 s)时即获得较好效果，主要发作类型减少40%～50%。随电流强度逐渐上调，疗效变差，当电流达到1.0 mA时，患儿发作次较比术前增加，但始终未出现声音嘶哑、咽部疼痛、咳嗽等并发症。后将电流降低至0.3 mA后，主要发作类型发作次数减少，同时加大脉宽至750 μs，其他参数未变，主要发作减少>50%。

4 安全性及不良反应

总体来说，VNS是安全的，且耐受性良好。不良反应与手术过程、电刺激和设备异常有关。1%～2%的患者在脉冲器位置出现皮下积液，可能是感染性也可能是非感染性，可通过抽吸和抗生素治愈；很少有难以控制感染的患者需要拆除发生器[24]。S.Ghani[25]报道，声音嘶哑是刺激相关最常见的不良反应，主要与刺激器打开时有关。他们的分析显示，高强度刺激时更容易出现声音嘶哑(OR 4.07，95% CI 2.47～6.71)和呼吸困难(OR 2.89，95% CI 1.39～6.04)。咽炎、疼痛和咳嗽也主要由高刺激组报告，但两组之间没有统计显著性差异。多数情况下相关喉部不良反应会随刺激时间的延长减轻或消失。目前设备相关不良反应较少，主要有引线断裂、脉冲发生器与电极接触不良等，参数测试发现阻抗过大因怀疑设备相关脉冲发生受阻。

5 小 结

目前国内外经VNS治疗成人难治性癫痫疗效肯定，随着临床研究的积累，应用其治疗PREC疗效也得到广泛认可，但目前尚缺乏大样本临床研究及长期随访。加强多中心研究，探索VNS手术适应症，确定最佳参数刺激模式，建立完善的术后疗效评价标准及确定影响愈后相关因素，对VNS用于PREC具有积极意义。